Quimioterapia combinada basada en el riesgo de recaída en el tratamiento de pacientes jóvenes con leucemia linfoblástica aguda

OBJETIVOS:

• Comparar la eficacia relativa de la terapia de inducción que comprende dexametasona o prednisona, en términos de una mayor tasa de supervivencia libre de eventos (SSC) y supervivencia general y una tasa reducida de recaída, en pacientes pediátricos con leucemia linfoblástica aguda de riesgo intermedio o alto (TODO).
• Compare la seguridad relativa de un régimen de reintensificación de intensidad reducida que comprende dexametasona, vincristina, ciclofosfamida y antraciclinas frente a un régimen de tratamiento estándar en pacientes pediátricos con LLA de riesgo estándar identificada por eliminación rápida de células leucémicas.
• Compare la eficacia de un segundo régimen de reintensificación diferida versus la terapia de reintensificación estándar, en términos de SSC mejorada, en pacientes pediátricos con LLA de riesgo intermedio.
• Compare la eficacia de la terapia de reintensificación extendida (triple reinducción) frente a la terapia de reintensificación estándar (pulsos intensivos y una reintensificación) en pacientes pediátricos con LLA de alto riesgo.

ESQUEMA: Este es un estudio multicéntrico aleatorizado.

• Terapia de prefase con prednisona: los pacientes reciben prednisona oral los días 1 a 7 y una dosis de metotrexato (MTX) por vía intratecal (IT) el día 1.

• Terapia de inducción/consolidación, protocolo I: Los pacientes se aleatorizan a 1 de 2 brazos de tratamiento.

  • Brazo I (cerrado a la acumulación a partir del 30/6/2006): Los pacientes reciben prednisona (PRED) los días 8-28.
  • Brazo II (cerrado a la acumulación a partir del 30/6/2006): Los pacientes reciben dexametasona (DEXA) los días 8-28.

Los pacientes de ambos brazos también reciben vincristina (VCR) y clorhidrato de daunorrubicina (DNR) una vez por semana en las semanas 2 a 5; asparaginasa (ASP) en los días 12-33; ciclofosfamida (CPM) los días 36 y 64; citarabina (ARA-C) en las semanas 6-9; mercaptopurina (MP) en los días 36-63; y MTX IT los días 1, 12, 33, 45 y 59.*

NOTA: *Los pacientes con enfermedad del SNC también reciben MTX IT los días 18 y 27.

Después de completar la terapia de inducción/consolidación, los pacientes se estratifican según el grupo de riesgo en función de la respuesta de la enfermedad (grupo de riesgo estándar [SR] [enfermedad residual mínima (MRD) negativa el día 33 y antes del protocolo M, día 78] versus grupo de alto riesgo grupo [HR] [MRD ≥ 10^-³ en el día 78] frente al grupo [IR] de riesgo intermedio [todos los nonSR/nonHR]).* Los pacientes con enfermedad SR e IR proceden a terapia extracompartimental. Los pacientes con enfermedad de HR proceden a la terapia de reintensificación.

NOTA: *Los pacientes que cumplen cualquiera de los siguientes criterios se colocan en el grupo HR independientemente de la respuesta de EMR: enfermedad con cromosoma Filadelfia positivo (BCR/ABL o t[9;22]; translocaciones [t4;11][q11;q23] o MLL/AF4); "respuesta pobre a la prednisona" (≥ 1.000 blastos/mm³ en la sangre periférica el día 8 después de la terapia de prefase con prednisona); o ninguna respuesta a la terapia de inducción del estudio (M2/3 en el día 33).

• Terapia extracompartimental, protocolo M: los pacientes reciben MP los días 1 a 56 y MTX los días 8, 22, 36 y 50.

Después de completar la terapia extracompartimental, los pacientes SR e IR proceden a la terapia de reintensificación. Los pacientes con RS se asignan al azar a los brazos I o II. Los pacientes con RI se asignan al azar a los brazos I o III. Los pacientes con HR que completaron la terapia de inducción/consolidación se aleatorizan a los brazos IV o V.

• Terapia de reintensificación:

  • Grupo I (terapia de reinducción estándar, protocolo II [cerrado para acumulación a partir del 30/6/2006]): los pacientes SR e IR reciben DEXA los días 1-22; VCR y clorhidrato de doxorrubicina (DOX) en las semanas 2-5; ASP los días 8, 11, 15 y 18; CPM el día 36; ARA-C y tioguanina (TG) en los días 36-49; y MTX IT los días 38 y 45.* Luego, los pacientes continúan con la terapia de mantenimiento.

NOTA: *Los pacientes con enfermedad del SNC también reciben MTX IT los días 1 y 18.

• Grupo II (terapia de reinducción de intensidad reducida, protocolo III [cerrado para la acumulación a partir del 30/6/2006]): los pacientes con SR reciben DEXA los días 1 a 15; VCR y DOX los días 1 y 8; ASP los días 1, 4, 8 y 11; CPM el día 15; ARA-C y TG en los días 15-28; y MTX IT los días 17 y 24.* Luego, los pacientes continúan con la terapia de mantenimiento.

NOTA: *Los pacientes con enfermedad del SNC también reciben MTX el día 1.

• Brazo III (reinducción de intensidad reducida/segundo tratamiento de reinducción retardada [terapia de reintensificación doble] [cerrado para la acumulación a partir del 30/6/2006]): los pacientes IR reciben terapia de reintensificación de intensidad reducida como en el brazo II. Después de una fase de mantenimiento provisional de 10 semanas, el tratamiento se repite una vez para un segundo curso diferido de terapia de reintensificación. Luego, los pacientes proceden a la terapia de mantenimiento.

• Brazo IV (terapia de reintensificación estándar [cerrada para la acumulación a partir del 30/6/2006]): los pacientes con HR reciben dos secuencias de los siguientes elementos de terapia de HR (es decir, en este orden: 1, 2, 3, 1, 2, 3) después de la terapia de reintensificación como en el brazo I. Los pacientes continúan con la terapia de mantenimiento.

  • Elemento HR-1: los pacientes reciben DEXA los días 1 a 5; VCR los días 1 y 6; ARA-C dos veces el día 5; MTX y CPM cada 12 horas los días 2-4 (5 dosis); ASP los días 6 y 11; y MTX/ARA-C/PRED IT el día 1.
  • Elemento HR-2: los pacientes reciben DEXA los días 1 a 5; vindesina los días 1 y 6; DNR el día 5; MTX e ifosfamida cada 12 horas los días 2-4 (5 dosis); ASP los días 6 y 11; y MTX/ARA-C/PRED IT el día 1.* NOTA: *Los pacientes con HR con enfermedad del SNC también reciben terapia IT el día 5.
  • Elemento HR-3: Los pacientes reciben DEXA en los días 1-5; ARA-C cada 12 horas en los días 1-2 (4 dosis); etopósido cinco veces al día en los días 3-5; ASP los días 6 y 11; y MTX/ARA-C/PRED IT el día 1.

• Brazo V (terapia de reintensificación extendida [protocolo triple III] [cerrado para la acumulación a partir del 30/6/2006]): los pacientes con HR reciben los elementos de terapia HR 3, 2 y 1 como en el brazo IV después de la terapia de reintensificación como en el brazo II elemento de terapia dos veces con fases intermedias de mantenimiento de 4 semanas en el medio. Luego, los pacientes proceden a la terapia de mantenimiento.

  • Mantenimiento provisional/terapia de mantenimiento: los pacientes reciben MTX una vez por semana y MP diariamente hasta la semana 104.
  • Radioterapia: los pacientes con AR o pacientes con leucemia linfoblástica aguda de células T o enfermedad del SNC se someten a radioterapia del SNC.

ACUMULACIÓN PROYECTADA: Se acumulará un total de 2000 pacientes para este estudio.