Ixabepilona y sunitinib malato en el tratamiento de pacientes con tumores sólidos avanzados progresivos

CRITERIOS DE INCLUSIÓN:

• Neoplasia maligna no hematológica que ha progresado con la terapia estándar.
• Edad > 18.
• Estado de rendimiento ECOG (PS) 0, 1 o 2.
• Esperanza de vida > 3 meses.
• Más de tres regímenes previos de terapia sistémica (debe haber transcurrido un período de 4 semanas desde la quimioterapia o la inmunoterapia ("período de lavado"), y 2 semanas para los inhibidores de la tirosina quinasa previos).
• Es aceptable el tratamiento previo con sunitinib en un programa de 4 semanas con/2 semanas sin tratamiento.
• Las mujeres en edad fértil (WOCBP, por sus siglas en inglés) deben usar un método anticonceptivo adecuado durante y hasta 4 semanas después del estudio.
• Los pacientes deben tener una enfermedad medible (definida en la Sección 9.0) o una enfermedad evaluable (lesiones óseas, derrame pleural, ascitis)

• Valores de laboratorio requeridos obtenidos <= 7 días antes del registro:

  • Granulocitos (RAN) >= 1500/mm3
  • PLT >= 100.000/mm3
  • Hgb >= 9,0 g/dl
  • Bilirrubina directa <= 1,0 x LSN
  • Fosfatasa alcalina <= 2,5 x LSN (<= 5 x si hay metástasis hepática)
  • AST/ALT <= 2,5 x ULN (<= 5 x si hay metástasis hepática)
  • Creatinina < 1,5 x LSN
  • Prueba de embarazo negativa (para WOCBP*)
  • Análisis de orina: relación proteína/creatinina en orina < 1 o < 1+ proteína**
  • TSH = WNL

  • INR <= 1,5, a menos que el paciente reciba una dosis completa de warfarina o una dosis estable de heparina de bajo peso molecular con un INR terapéutico de > 1,5, <= 3.

    • La proteína en la orina debe examinarse mediante una proporción aleatoria de proteína en la orina:creatinina. Para proteína en orina: cociente de creatinina > 1,0, se debe obtener proteína en orina de 24 horas y el nivel debe ser < 1000 mg para la inclusión de pacientes.
• Capaz de comprender la naturaleza de la investigación, los riesgos y beneficios potenciales del estudio y capaz de proporcionar un consentimiento informado válido.
• Disposición a donar sangre para estudios de marcadores correlativos.
• Si un paciente recibe anticoagulantes de dosis completa, se deben cumplir los siguientes criterios para la inscripción:
• El sujeto debe tener un INR dentro del rango (normalmente entre 2 y 3) con una dosis estable de warfarina o con una dosis estable de heparina de bajo peso molecular.
• Sin sangrado activo o condiciones patológicas que conllevan un alto riesgo de sangrado (p. tumor que afecta a los vasos principales, várices conocidas).

CRITERIO DE EXCLUSIÓN:

• Pacientes con metástasis del SNC sintomáticas/no tratadas. Los pacientes con metástasis del SNC conocidas pueden inscribirse si:
• Las metástasis del SNC han sido tratadas adecuadamente. El tratamiento para las metástasis cerebrales puede incluir radioterapia de todo el cerebro (WBRT), radiocirugía (RS; Gamma Knife, LINAC o equivalente) o resección, según lo considere apropiado el médico tratante. Se excluirán los pacientes que hayan tenido una resección quirúrgica de metástasis del SNC o una biopsia cerebral dentro de los 3 meses anteriores al día 1.
• Ningún requerimiento continuo de dexametasona, según lo determinado por el examen clínico y las imágenes cerebrales (MRI o CT) durante el período de selección.
• Sin evidencia de progresión o hemorragia después del tratamiento (estudio de imágenes cerebrales dentro de las 4 semanas posteriores al inicio del tratamiento).
• Neuropatía CTC Grado 2 o mayor (motora o sensorial) al ingreso al estudio.
• Incapacidad para tragar cápsulas.
• Historial de enfermedad gastrointestinal, malabsorción o que requiera el uso de una sonda de alimentación.
• Pacientes que hayan recibido cualquier compuesto en investigación en los últimos 28 días (dentro de las 2 semanas para pacientes tratados previamente con RTKI).
• Pacientes que hayan recibido radioterapia por cualquier causa menos de 4 semanas antes del ingreso al estudio.
• Pacientes que toman medicamentos inhibidores de enzimas o inductores de enzimas del citocromo P450 (CYP) 3A4 como: medicamentos antiepilépticos (fenitoína, carbamazepina o fenobarbital), hierba de San Juan, ketoconazol, dexametasona, medicamentos para la arritmia (terfenadina, quinidina, procainamida, sotalol, probucolol, bepridil , indapamida o flecainida), haloperidol, risperidona, rifampicina, toronja (o jugo) dentro de las dos semanas posteriores al registro y durante el curso de la terapia. Se permiten esteroides tópicos e inhalados. Consulte el Apéndice VI para obtener una lista completa de los inductores e inhibidores de CYP34A.
• Los pacientes con infección por VIH conocida están excluidos debido a la posibilidad de que estos agentes produzcan efectos secundarios desconocidos en el sistema inmunitario. Se desconoce el impacto potencial de las interacciones farmacocinéticas de la terapia antirretroviral con ixabepilona o sunitinib. Es posible que se lleven a cabo estudios apropiados en pacientes con VIH y aquellos que reciben terapia antirretroviral combinada en el futuro.

• Procedimientos invasivos definidos como sigue:

  • Procedimiento quirúrgico mayor, biopsia abierta o lesión traumática significativa <= 28 días antes del registro.
  • Anticipación de la necesidad de procedimientos quirúrgicos mayores durante el curso del estudio.
  • Biopsia central <= 7 días antes del registro.
  • Colocación del puerto <= 7 días antes del registro.
  • Herida grave o que no cicatriza, úlcera o fractura ósea.
  • Antecedentes de fístula abdominal, perforación gastrointestinal o absceso intraabdominal <= 28 días.
• Evidencia de diátesis hemorrágica o coagulopatía.
• Hemoptisis en curso, o accidente cerebrovascular <= 6 meses previos, o enfermedad vascular periférica con claudicación en < 1 bloque, o antecedentes de sangrado clínicamente significativo.
• Enfermedad cardiovascular significativa definida como insuficiencia cardíaca congestiva (clase II, III o IV de la New York Heart Association), angina de pecho que requiere tratamiento con nitratos o infarto de miocardio reciente (<= los últimos 6 meses). Los pacientes deben tener una fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) inicial absoluta >= 50 % según la exploración MUGA dentro de las 4 semanas anteriores al registro
• Hipertensión no controlada (definida como una presión arterial > 150 mmHg sistólica y/o > 90 mmHg diastólica con medicación).
• Una segunda neoplasia maligna actualmente activa distinta del cáncer de piel no melanoma. No se considera que los pacientes tengan una neoplasia maligna actualmente activa si han completado la terapia contra el cáncer y su médico considera que tienen menos del 30 % de riesgo de recaída.

• Cualquiera de los siguientes, ya que este régimen puede ser dañino para un feto en desarrollo o un niño lactante:

  • Mujeres embarazadas
  • mujeres lactantes
  • Hombres o mujeres en edad fértil o sus parejas sexuales que no estén dispuestos a emplear métodos anticonceptivos adecuados (diafragma, píldoras anticonceptivas, inyecciones, dispositivo intrauterino [DIU], esterilización quirúrgica, implantes subcutáneos o abstinencia, etc.) NOTA: Los efectos de la Se desconocen los agentes en el feto humano en desarrollo a la dosis terapéutica recomendada.
• Otra afección médica o psiquiátrica grave no controlada (p. arritmias cardíacas, diabetes, etc.)
• Los pacientes no deben tener arritmias cardíacas ventriculares en curso de NCI CTCAE versión 3.0 grado >= 2. Los pacientes con antecedentes de arritmia ventricular grave (TV o FV >= 3 latidos seguidos) también están excluidos. Además, los pacientes con fibrilación auricular en curso no son elegibles.
• Los pacientes deben tener un intervalo QTc < 500 mseg en el ECG inicial.
• Tratamiento previo con ixabepilona.
• Antecedentes de infección crónica o recurrente que requiere el uso continuo de terapia antiviral, antifúngica o antibacteriana; o necesidad previsible de recibir terapia antiinfecciosa dentro de los 14 días del tratamiento del Día 1 del Ciclo 1.
• Antecedentes de reacción de hipersensibilidad de grado 3/4 a Cremophor EL o sus derivados (aceite de ricino polioxietilado).
• Cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) de tipo de células escamosas, o NSCLC de cualquier histología que involucre un vaso sanguíneo importante (p. aorta, arteria pulmonar, etc.)