Ixabepilona e Malato de Sunitinibe no Tratamento de Pacientes com Tumores Sólidos Avançados Progressivos

CRITÉRIO DE INCLUSÃO:

• Malignidade não hematológica que progrediu com a terapia padrão.
• Idade > 18.
• Status de desempenho ECOG (PS) 0, 1 ou 2.
• Expectativa de vida > 3 meses.
• Mais de três regimes de terapia sistêmica anteriores (um período de 4 semanas de quimioterapia ou imunoterapia ("período de washout") deve ter decorrido; e 2 semanas para inibidores de tirosina quinase anteriores).
• O tratamento prévio com sunitinibe em um esquema de 4 semanas de uso/2 semanas de intervalo é aceitável.
• As mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem usar métodos contraceptivos adequados durante e até 4 semanas após o estudo.
• Os pacientes devem ter doença mensurável (definida na Seção 9.0) ou doença avaliável (lesões ósseas, derrame pleural, ascite)

• Valores laboratoriais necessários obtidos <= 7 dias antes do registro:

  • Granulócitos (ANC) >= 1500/mm3
  • PLT >= 100.000/mm3
  • Hgb >= 9,0 g/dL
  • Bilirrubina direta <= 1,0 x LSN
  • Fosfatase alcalina <= 2,5 x LSN (<= 5 x se houver metástase hepática)
  • AST/ALT <= 2,5 x LSN (<= 5 x se houver metástase hepática)
  • Creatinina < 1,5 x LSN
  • Teste de Gravidez Negativo (Para WOCBP*)
  • Urinálise - relação proteína/creatinina na urina < 1, ou < 1+ proteína**
  • TSH = WNL

  • INR <= 1,5, a menos que o paciente esteja em dose completa de varfarina ou dose estável de heparina LMW com um INR terapêutico de > 1,5, <= 3.

    • A proteína da urina deve ser rastreada pela relação proteína:creatinina aleatória da urina. Para proteína na urina: razão de creatinina >1,0, a proteína na urina de 24 horas deve ser obtida e o nível deve ser < 1000 mg para inscrição do paciente.
• Capaz de compreender a natureza da investigação, riscos e benefícios potenciais do estudo e capaz de fornecer consentimento informado válido.
• Vontade de doar sangue para estudos de marcadores correlativos.
• Se um paciente estiver tomando anticoagulantes em dose total, os seguintes critérios devem ser atendidos para inscrição:
• O indivíduo deve ter um INR dentro da faixa (geralmente entre 2 e 3) em uma dose estável de varfarina ou em uma dose estável de heparina LMW.
• Nenhum sangramento ativo ou condições patológicas que carregam alto risco de sangramento (por exemplo, tumor envolvendo grandes vasos, varizes conhecidas).

CRITÉRIO DE EXCLUSÃO:

• Pacientes com metástases sintomáticas/não tratadas no SNC. Pacientes com metástases conhecidas do SNC podem ser inscritos se:
• As metástases do SNC foram adequadamente tratadas. O tratamento para metástases cerebrais pode incluir radioterapia cerebral total (WBRT), radiocirurgia (RS; Gamma Knife, LINAC ou equivalente) ou ressecção conforme considerado apropriado pelo médico assistente. Os pacientes que tiveram ressecção cirúrgica de metástases do SNC ou biópsia cerebral dentro de 3 meses antes do Dia 1 serão excluídos.
• Nenhuma necessidade contínua de dexametasona, conforme verificado por exame clínico e imagem cerebral (MRI ou CT) durante o período de triagem.
• Nenhuma evidência de progressão ou hemorragia após o tratamento (estudo de imagem cerebral dentro de 4 semanas após o início do tratamento).
• CTC Grau 2 ou neuropatia maior (motora ou sensorial) na entrada do estudo.
• Incapacidade de engolir cápsulas.
• História de doença gastrointestinal, má absorção ou necessidade de uso de sonda de alimentação.
• Pacientes que receberam qualquer composto experimental nos últimos 28 dias (dentro de 2 semanas para pacientes tratados anteriormente com RTKI).
• Pacientes que receberam radioterapia por qualquer causa menos de 4 semanas antes da entrada no estudo.
• Pacientes em uso de medicamentos indutores ou inibidores enzimáticos do citocromo P450 (CYP) 3A4, como: drogas antiepilépticas (fenitoína, carbamazepina ou fenobarbital), erva de São João, cetoconazol, dexametasona, drogas disrítmicas (terfenadina, quinidina, procainamida, sotalol, probucolol, bepridil , indapamida ou flecainida), haloperidol, risperidona, rifampicina, toranja (ou suco) dentro de duas semanas após o registro e durante o curso da terapia. Esteróides tópicos e inalatórios são permitidos. Consulte o Apêndice VI para obter uma lista completa de indutores e inibidores do CYP34A.
• Pacientes com infecção conhecida pelo HIV são excluídos devido à possibilidade de efeitos colaterais desconhecidos no sistema imunológico por esses agentes. O impacto potencial das interações farmacocinéticas da terapia antirretroviral com ixabepilona ou sunitinibe é desconhecido. Estudos apropriados podem ser realizados em pacientes com HIV e naqueles recebendo terapia anti-retroviral combinada no futuro.

• Procedimentos invasivos definidos a seguir:

  • Procedimento cirúrgico importante, biópsia aberta ou lesão traumática significativa <= 28 dias antes do registro.
  • Antecipação da necessidade de grandes procedimentos cirúrgicos durante o curso do estudo.
  • Core biópsia <= 7 dias antes do registro.
  • Colocação da porta <= 7 dias antes do registro.
  • Ferida grave ou que não cicatriza, úlcera ou fratura óssea.
  • História de fístula abdominal, perfuração gastrointestinal ou abscesso intra-abdominal <= 28 dias.
• Evidência de diátese hemorrágica ou coagulopatia.
• Hemoptise em curso, ou acidente vascular cerebral <= 6 meses anteriores, ou doença vascular periférica com claudicação em < 1 bloco, ou história de sangramento clinicamente significativo.
• Doença cardiovascular significativa definida como insuficiência cardíaca congestiva (Classe II, III ou IV da New York Heart Association), angina pectoris que requer terapia com nitrato ou infarto do miocárdio recente (<= nos últimos 6 meses). Os pacientes devem ter uma fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) basal absoluta >= 50% por varredura MUGA dentro de 4 semanas antes do registro
• Hipertensão não controlada (definida como pressão arterial > 150 mmHg sistólica e/ou > 90 mmHg diastólica sob medicação).
• Uma segunda malignidade atualmente ativa, diferente do câncer de pele não melanoma. Os pacientes não são considerados como tendo uma malignidade atualmente ativa se concluíram a terapia anti-câncer e são considerados por seus médicos com menos de 30% de risco de recaída.

• Qualquer um dos seguintes, pois este regime pode ser prejudicial para um feto em desenvolvimento ou lactente:

  • mulheres grávidas
  • mulheres que amamentam
  • Homens ou mulheres em idade fértil ou seus parceiros sexuais que não desejam empregar contracepção adequada (diafragma, pílulas anticoncepcionais, injeções, dispositivo intra-uterino [DIU], esterilização cirúrgica, implantes subcutâneos ou abstinência, etc.) NOTA: Os efeitos do agente(s) no feto humano em desenvolvimento na dose terapêutica recomendada são desconhecidos.
• Outra condição médica ou psiquiátrica grave não controlada (p. arritmias cardíacas, diabetes, etc.)
• Os pacientes não devem ter arritmias ventriculares contínuas de grau NCI CTCAE Versão 3.0 >= 2. Os pacientes com histórico de arritmia ventricular grave (VT ou VF >= 3 batimentos consecutivos) também são excluídos. Além disso, pacientes com fibrilação atrial contínua não são elegíveis.
• Os pacientes devem ter um intervalo QTc < 500 ms no EKG inicial.
• Tratamento prévio com ixabepilona.
• História de infecção crônica ou recorrente que requer uso contínuo de terapia antiviral, antifúngica ou antibacteriana; ou necessidade previsível de receber terapia anti-infecciosa dentro de 14 dias após o tratamento do Dia 1 do Ciclo 1.
• História de reação de hipersensibilidade de Grau 3/4 ao Cremophor EL ou seus derivados (óleo de rícino polioxietilado).
• Câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC) do tipo de células escamosas, ou NSCLC de qualquer histologia que envolva um grande vaso sanguíneo (p. aorta, artéria pulmonar, etc.)