Estudio de seguridad y eficacia de PDR001 en pacientes con carcinoma nasofaríngeo metastásico o recurrente
Estudio de fase II, abierto, aleatorizado y controlado de PDR001 en pacientes con carcinoma nasofaríngeo metastásico o recurrente moderadamente diferenciado/indiferenciado localmente avanzado que progresaron con el tratamiento estándar
El objetivo de este estudio de fase II controlado y aleatorizado es evaluar la eficacia de PDR001 frente a la quimioterapia elegida por el investigador en pacientes con carcinoma nasofaríngeo avanzado (NPC).
Al bloquear la interacción entre PD-1 y sus ligandos PD-L1 y PD-L2, PDR001 conduce a la activación de una respuesta inmunitaria antitumoral mediada por células T.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Este fue un estudio de Fase II abierto, multicéntrico, aleatorizado y controlado para evaluar la eficacia y seguridad de spartalizumab versus la elección de tratamiento del investigador en sujetos con NPC recurrente o metastásico localmente avanzado moderadamente diferenciado/indiferenciado que progresó en o después del primer -tratamiento de línea.
Los participantes que cumplieron con los criterios de inclusión/exclusión se asignaron al azar en una proporción de 2:1 al brazo de investigación (spartalizumab) o al brazo de control (quimioterapia de uso común según la elección del investigador). Los participantes tratados con spartalizumab podían continuar el tratamiento hasta que se confirmara la progresión de la enfermedad según los criterios de respuesta relacionada con el sistema inmunitario (irRC). A los participantes en el brazo de quimioterapia se les permitió pasar a spartalizumab si tenían progresión radiológica según los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos versión 1.1 (RECIST v1.1) documentados por una revisión central independiente y el Investigador creía que esta era la mejor opción de tratamiento para el paciente.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 2
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Georgia
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Marietta, Georgia, Estados Unidos, 30060
- Northwest Georgia Oncology Center NWGA Onc - Carrollton
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Michigan
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Detroit, Michigan, Estados Unidos, 48201
- Karmanos Cancer Institute
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New York
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New York, New York, Estados Unidos, 10016
- NYU Laura and Isaac Perlmutter Cancer Center Laura & Isaac Perlmutter Ctr
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Virginia
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Fairfax, Virginia, Estados Unidos, 22031
- Virginia Cancer Specialists
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Alpes Maritimes
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Nice Cedex 2, Alpes Maritimes, Francia, 06189
- Novartis Investigative Site
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Villejuif
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Villejuif Cedex, Villejuif, Francia, 94800
- Novartis Investigative Site
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Hong Kong, Hong Kong
- Novartis Investigative Site
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Kowloon, Hong Kong
- Novartis Investigative Site
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Tuen Mun, Hong Kong
- Novartis Investigative Site
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Guangzhou, Porcelana, 510060
- Novartis Investigative Site
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Singapore, Singapur, 169610
- Novartis Investigative Site
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Bangkok, Tailandia, 10330
- Novartis Investigative Site
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Chiang Mai, Tailandia, 50200
- Novartis Investigative Site
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Hat Yai
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Songkhla, Hat Yai, Tailandia, 90110
- Novartis Investigative Site
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Kaohsiung City, Taiwán, 83301
- Novartis Investigative Site
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Taipei, Taiwán, 10002
- Novartis Investigative Site
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Taoyuan, Taiwán, 33305
- Novartis Investigative Site
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Taiwan ROC
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Tainan, Taiwan ROC, Taiwán, 70403
- Novartis Investigative Site
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
- NPC recurrente o metastásico no queratinizante localmente avanzado documentado histológicamente.
- Debe ser resistente a la quimioterapia basada en platino (definida como la progresión durante o después de la quimioterapia basada en platino administrada en el contexto recurrente/metastásico).
- Puede haber recibido al menos 1 terapia previa para enfermedad metastásica o recurrente, hasta 2 terapias sistémicas previas.
- Se puede enviar una muestra tumoral de archivo o una muestra tumoral recién obtenida en la selección/basal (se prefiere una muestra tumoral fresca), a menos que Novartis y el investigador acuerden lo contrario.
- Al menos 1 lesión medible (según RECIST v1.1) en progreso o nueva desde la última terapia antitumoral.
- Las metástasis cerebrales o meníngeas tratadas previamente deben estar sin evidencia de progresión por resonancia magnética durante al menos 8 semanas y sin esteroides sistémicos durante al menos 2 semanas antes de la selección/línea de base.
- El paciente debe estar dispuesto a someterse a la prueba del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) si no se ha hecho la prueba en los últimos 6 meses. Si es VIH+, el paciente será elegible si: su recuento de CD4+ ≥ 300/μL; su carga viral es indetectable; actualmente está recibiendo terapia antirretroviral de gran actividad (TARGA).
Criterio de exclusión:
- Antecedentes de reacciones de hipersensibilidad graves a otros mAbs
- Enfermedad autoinmune activa o antecedentes documentados de enfermedad autoinmune, excepto vitíligo o asma/atopia resuelta que se trata con broncodilatadores.
- Infecciones activas por VHB o VHC que requieren tratamiento.
- Terapia previa dirigida por PD-1 o PD-L1 o cualquier vacuna terapéutica contra el cáncer.
- Pacientes que reciben tratamiento sistémico con algún medicamento inmunosupresor.
- Uso de cualquier vacuna contra enfermedades infecciosas (p. varicela, neumococo) dentro de las 4 semanas posteriores al inicio del tratamiento del estudio.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación paralela
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Spartalizumab 400 mg Q4W
anticuerpo monoclonal humanizado anti-PD1.
Participantes tratados con spartalizumab que continuaron con spartalizumab
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Spartalizumab se administró mediante infusión intravenosa a una dosis de 400 mg cada 4 semanas (Q4W).
Spartalizumab es un anticuerpo IgG4 anti-PD-1 humanizado que bloquea la unión de PD1 a sus ligandos PD-L1 y PD-L2.
Otros nombres:
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Comparador activo: Quimioterapia
quimioterapia de uso común según la elección del investigador
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Quimioterapia de uso común según la elección del investigador.
La dosis y vía de administración fue la descrita en la etiqueta de cada fármaco.
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Supervivencia libre de progresión (PFS) según RECIST v 1.1 Uso de la evaluación central - Número de participantes con progresión o muerte
Periodo de tiempo: Desde la aleatorización hasta un máximo de 3,3 años
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La SLP es el tiempo desde la fecha de aleatorización hasta la fecha del evento definido como la primera progresión confirmada documentada o muerte por cualquier causa. Si un paciente no ha tenido un evento, la supervivencia libre de progresión se censura en la fecha de la última evaluación adecuada del tumor. La respuesta tumoral se basó en la revisión central de la exploración tumoral y los criterios de evaluación fueron los Criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos versión 1.1 (RECIST v1.1). La enfermedad progresiva es al menos un aumento del 20 % en la suma del diámetro de todas las lesiones diana medidas, tomando como referencia la suma más pequeña del diámetro de todas las lesiones diana registradas al inicio del estudio o después. El número de participantes en cada categoría (progresión, muerte, censura) se informa en este registro. |
Desde la aleatorización hasta un máximo de 3,3 años
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Supervivencia libre de progresión (PFS) según RECIST v 1.1 usando la evaluación central - PFS mediana
Periodo de tiempo: Desde la aleatorización hasta un máximo de 3,3 años
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La SLP es el tiempo desde la fecha de aleatorización hasta la fecha del evento definido como la primera progresión confirmada documentada o muerte por cualquier causa. Si un paciente no ha tenido un evento, la supervivencia libre de progresión se censura en la fecha de la última evaluación adecuada del tumor. La respuesta tumoral se basó en la revisión central de la exploración tumoral y los criterios de evaluación fueron los Criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos versión 1.1 (RECIST v1.1). La enfermedad progresiva es al menos un aumento del 20 % en la suma del diámetro de todas las lesiones diana medidas, tomando como referencia la suma más pequeña del diámetro de todas las lesiones diana registradas al inicio del estudio o después. |
Desde la aleatorización hasta un máximo de 3,3 años
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Supervivencia general (SG)
Periodo de tiempo: Desde la aleatorización hasta un máximo de 4,8 años.
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La supervivencia general (SG) se define como el tiempo desde la fecha de aleatorización hasta la fecha de muerte por cualquier causa.
Si no se sabe que un paciente ha muerto, la supervivencia se censura en la fecha de la última fecha conocida en que el paciente estaba vivo.
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Desde la aleatorización hasta un máximo de 4,8 años.
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Tasa de respuesta general (ORR) según RECIST v 1.1
Periodo de tiempo: Desde la aleatorización hasta un máximo de 3,3 años
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ORR se define como el porcentaje de participantes con una mejor respuesta general de Respuesta Completa (CR) o Respuesta Parcial (PR). La respuesta tumoral se basó en la revisión central de la respuesta general de la lesión según RECIST 1.1. Para RECIST v1.1, CR = Desaparición de todas las lesiones diana no ganglionares. Además, cualquier ganglio linfático patológico asignado como lesión diana debe tener una reducción en el eje corto a < 10 mm; PR= Disminución de al menos un 30% en la suma de diámetros de todas las lesiones diana, tomando como referencia la suma de diámetros basal. |
Desde la aleatorización hasta un máximo de 3,3 años
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Duración de la respuesta (DOR) según RECIST v 1.1
Periodo de tiempo: Desde la aleatorización hasta un máximo de 3,3 años
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DOR solo se aplica a sujetos para quienes la mejor respuesta general es la respuesta completa (CR) o la respuesta parcial (PR) según la revisión central de la respuesta general de la lesión según RECIST 1.1.
DOR se define como el tiempo entre la fecha de la primera respuesta documentada (RC confirmada o PR confirmada) y la fecha de la primera progresión documentada de la enfermedad o muerte debido al cáncer subyacente.
Si un paciente no tuvo un evento, la duración se censuró en la fecha de la última evaluación adecuada del tumor.
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Desde la aleatorización hasta un máximo de 3,3 años
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Tiempo hasta la progresión (TTP) según RECIST v 1.1
Periodo de tiempo: Desde la aleatorización hasta un máximo de 3,3 años
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TTP se define como el tiempo desde la fecha de aleatorización hasta la fecha del evento definido como la primera progresión documentada o muerte debido al cáncer subyacente. Si un sujeto no tuvo un evento, se censuró el TTP en la fecha de la última evaluación adecuada del tumor. La respuesta tumoral se basó en la revisión central de la exploración tumoral y el criterio de evaluación fue RECIST v1.1. La enfermedad progresiva es al menos un aumento del 20 % en la suma del diámetro de todas las lesiones diana medidas, tomando como referencia la suma más pequeña del diámetro de todas las lesiones diana registradas al inicio del estudio o después. |
Desde la aleatorización hasta un máximo de 3,3 años
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Supervivencia libre de progresión relacionada con el sistema inmunitario (irPFS) según irRC
Periodo de tiempo: Desde la aleatorización hasta un máximo de 3,3 años
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irPFS es el tiempo desde la fecha de aleatorización hasta la fecha del evento definido como la primera progresión documentada o muerte por cualquier causa. Si un paciente no ha tenido un evento, la supervivencia libre de progresión se censura en la fecha de la última evaluación adecuada del tumor. La respuesta tumoral se basó en la revisión central de la exploración tumoral y los criterios de evaluación fueron los Criterios de respuesta relacionados con el sistema inmunitario (irRC). La enfermedad progresiva relacionada con el sistema inmunitario es al menos un aumento del 20 % en la suma de los diámetros de todas las lesiones diana medidas, incluidas las nuevas lesiones medibles. |
Desde la aleatorización hasta un máximo de 3,3 años
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Concentración sérica máxima observada (Cmax) de Spartalizumab
Periodo de tiempo: antes de la dosis, 1, 24, 168, 336 y 672 horas después de la dosis de spartalizumab en el Ciclo 1 y el Ciclo 3. La duración de un ciclo fue de 28 días.
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Los parámetros farmacocinéticos (FC) se calcularon en función de las concentraciones séricas de spartalizumab mediante el uso de métodos no compartimentales.
La Cmax se define como la concentración sérica máxima (pico) observada después de una dosis.
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antes de la dosis, 1, 24, 168, 336 y 672 horas después de la dosis de spartalizumab en el Ciclo 1 y el Ciclo 3. La duración de un ciclo fue de 28 días.
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Tiempo para alcanzar la concentración sérica máxima (Tmax) de Spartalizumab
Periodo de tiempo: antes de la dosis, 1, 24, 168, 336 y 672 horas después de la dosis de spartalizumab en el Ciclo 1 y el Ciclo 3. La duración de un ciclo fue de 28 días.
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Los parámetros farmacocinéticos (FC) se calcularon en función de las concentraciones séricas de spartalizumab mediante el uso de métodos no compartimentales.
Tmax se define como el tiempo para alcanzar la concentración sérica máxima (pico) después de una dosis.
Para los cálculos se consideraron los tiempos de muestreo reales registrados.
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antes de la dosis, 1, 24, 168, 336 y 672 horas después de la dosis de spartalizumab en el Ciclo 1 y el Ciclo 3. La duración de un ciclo fue de 28 días.
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Área bajo la curva de concentración sérica-tiempo desde el tiempo cero hasta el final del intervalo de dosificación Tau (AUCtau) de Spartalizumab
Periodo de tiempo: antes de la dosis, 1, 24, 168, 336 y 672 horas después de la dosis de spartalizumab en el Ciclo 1 y el Ciclo 3. La duración de un ciclo fue de 28 días.
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Los parámetros farmacocinéticos (FC) se calcularon en función de las concentraciones séricas de spartalizumab mediante el uso de métodos no compartimentales.
Se utilizó el método trapezoidal lineal para el cálculo de AUC.
La duración del intervalo de dosificación (tau) fue de 28 días.
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antes de la dosis, 1, 24, 168, 336 y 672 horas después de la dosis de spartalizumab en el Ciclo 1 y el Ciclo 3. La duración de un ciclo fue de 28 días.
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Área bajo la curva de concentración sérica-tiempo desde el tiempo cero hasta el infinito (AUCinf) de Spartalizumab
Periodo de tiempo: antes de la dosis, 1, 24, 168, 336 y 672 horas después de la dosis de spartalizumab en el Ciclo 1 y el Ciclo 3. La duración de un ciclo fue de 28 días.
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Los parámetros farmacocinéticos (FC) se calcularon en función de las concentraciones séricas de spartalizumab mediante el uso de métodos no compartimentales.
Se utilizó el método trapezoidal lineal para el cálculo de AUC.
La extrapolación del AUC al infinito podría calcularse si el porcentaje de área extrapolada fuera inferior al 20 % y el análisis de regresión de la fase terminal de eliminación del suero cumpliera un criterio predefinido de bondad de ajuste.
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antes de la dosis, 1, 24, 168, 336 y 672 horas después de la dosis de spartalizumab en el Ciclo 1 y el Ciclo 3. La duración de un ciclo fue de 28 días.
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Relación de acumulación (Racc) de Spartalizumab
Periodo de tiempo: antes de la dosis, 1, 24, 168, 336 y 672 horas después de la dosis de spartalizumab en el Ciclo 1 y el Ciclo 3. La duración de un ciclo fue de 28 días.
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Los parámetros farmacocinéticos (FC) se calcularon en función de las concentraciones séricas de spartalizumab mediante el uso de métodos no compartimentales.
Racc se calculó como la relación entre AUCtau Ciclo 3 y AUCtau Ciclo 1.
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antes de la dosis, 1, 24, 168, 336 y 672 horas después de la dosis de spartalizumab en el Ciclo 1 y el Ciclo 3. La duración de un ciclo fue de 28 días.
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Semivida de eliminación terminal (T1/2) de Spartalizumab
Periodo de tiempo: antes de la dosis, 1, 24, 168, 336 y 672 horas después de la dosis de spartalizumab en el Ciclo 1 y el Ciclo 3. La duración de un ciclo fue de 28 días.
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Los parámetros farmacocinéticos (FC) se calcularon en función de las concentraciones séricas de spartalizumab mediante el uso de métodos no compartimentales.
Los valores de vida media de eliminación (T1/2) se calcularon como 0,693/constante de velocidad de eliminación terminal.
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antes de la dosis, 1, 24, 168, 336 y 672 horas después de la dosis de spartalizumab en el Ciclo 1 y el Ciclo 3. La duración de un ciclo fue de 28 días.
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Número de participantes con anticuerpos anti-spartalizumab
Periodo de tiempo: Línea de base (antes de la dosis en el Día 1 del Ciclo 1) y después de la línea de base (evaluados a lo largo del tratamiento hasta un máximo de 655 días).
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Se utilizaron inmunoensayos validados para la detección y confirmación de la presencia de anticuerpos anti-spartalizumab (ADA, anticuerpos antidrogas) en suero.
El número de participantes con cada estado de ADA se informa en este registro.
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Línea de base (antes de la dosis en el Día 1 del Ciclo 1) y después de la línea de base (evaluados a lo largo del tratamiento hasta un máximo de 655 días).
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PD-L1 Porcentaje de tumor positivo
Periodo de tiempo: Línea base (cribado), Ciclo 3 Día 1. La duración de un ciclo fue de 28 días.
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La expresión del ligando 1 de muerte celular programada (PD-L1) se midió en muestras tumorales mediante métodos inmunohistoquímicos.
Este registro resume el porcentaje de positividad de PD-L1 en muestras tumorales.
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Línea base (cribado), Ciclo 3 Día 1. La duración de un ciclo fue de 28 días.
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Área de marcador porcentual para la expresión de CD8 en muestras tumorales
Periodo de tiempo: Línea base (cribado), Ciclo 3 Día 1. La duración de un ciclo fue de 28 días.
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La expresión de CD8 se midió en muestras tumorales por métodos inmunohistoquímicos.
Este registro resume el área del marcador porcentual para la expresión de CD8 en muestras tumorales.
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Línea base (cribado), Ciclo 3 Día 1. La duración de un ciclo fue de 28 días.
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Recuento de TIL en muestras tumorales
Periodo de tiempo: Línea base (cribado), Ciclo 3 Día 1. La duración de un ciclo fue de 28 días.
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El recuento de linfocitos infiltrantes de tumores (TIL) se midió en muestras tumorales pareadas al inicio (detección) y posteriores al inicio mediante métodos inmunohistoquímicos.
Este registro resume el recuento de TIL en muestras de tumores.
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Línea base (cribado), Ciclo 3 Día 1. La duración de un ciclo fue de 28 días.
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Cambio de pliegue desde el inicio en los niveles de IFN-gamma en plasma
Periodo de tiempo: Línea de base (pre-dosis en el Día 1 del Ciclo 1), Día 15 del Ciclo 1, Día 15 del Ciclo 2 y final del tratamiento (evaluado hasta un máximo de 4 años). La duración de un ciclo fue de 28 días.
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Los niveles de interferón-gamma (IFN-gamma) se midieron en muestras de plasma mediante métodos de inmunoensayo.
Este registro resume el cambio de pliegue desde la línea de base en los niveles de IFN-gamma en plasma.
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Línea de base (pre-dosis en el Día 1 del Ciclo 1), Día 15 del Ciclo 1, Día 15 del Ciclo 2 y final del tratamiento (evaluado hasta un máximo de 4 años). La duración de un ciclo fue de 28 días.
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Cambio de pliegue desde el inicio en los niveles de IL-6 en plasma
Periodo de tiempo: Línea de base (pre-dosis en el Día 1 del Ciclo 1), Día 15 del Ciclo 1, Día 15 del Ciclo 2 y final del tratamiento (evaluado hasta un máximo de 4 años). La duración de un ciclo fue de 28 días.
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Los niveles de interleucina-6 (IL-6) se midieron en muestras de plasma mediante métodos de inmunoensayo.
Este registro resume el cambio de pliegue desde la línea de base en los niveles de IL-6 en plasma.
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Línea de base (pre-dosis en el Día 1 del Ciclo 1), Día 15 del Ciclo 1, Día 15 del Ciclo 2 y final del tratamiento (evaluado hasta un máximo de 4 años). La duración de un ciclo fue de 28 días.
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Cambio de pliegue desde el inicio en los niveles de TNF-alfa en plasma
Periodo de tiempo: Línea de base (pre-dosis en el Día 1 del Ciclo 1), Día 15 del Ciclo 1, Día 15 del Ciclo 2 y final del tratamiento (evaluado hasta un máximo de 4 años). La duración de un ciclo fue de 28 días.
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Los niveles de factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa) se midieron en muestras de plasma mediante métodos de inmunoensayo.
Este registro resume el cambio de pliegue desde la línea de base en los niveles de TNF-alfa en plasma.
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Línea de base (pre-dosis en el Día 1 del Ciclo 1), Día 15 del Ciclo 1, Día 15 del Ciclo 2 y final del tratamiento (evaluado hasta un máximo de 4 años). La duración de un ciclo fue de 28 días.
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Otros números de identificación del estudio
- CPDR001X2201
- 2015-000454-38 (Número EudraCT)
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
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Descripción del plan IPD
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La disponibilidad de datos de este ensayo está de acuerdo con los criterios y el proceso descritos en www.clinicalstudydatarequest.com
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
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