- ICH GCP
- Registro de ensayos clínicos de EE. UU.
- Ensayo clínico NCT03166397
Terapia celular adoptiva después de un régimen de inducción linfodepletor no mieloablativo en pacientes con melanoma metastásico
Un estudio abierto, de fase 2, de un solo centro, de terapia celular adoptiva autóloga después de un régimen de inducción de reducción de linfocitos, no mieloablativo, de intensidad reducida en pacientes con melanoma metastásico
La terapia celular adoptiva (ACT) con linfocitos infiltrantes de tumores (TIL) en combinación con linfodepleción y altas dosis de interleucina 2 (IL-2) ha demostrado tasas de respuesta objetiva reproducibles de aproximadamente el 50 por ciento en pacientes con melanoma metastásico refractario muy avanzado.
Los desarrollos recientes en el procedimiento TIL ACT facilitan el uso de un régimen preparatorio no mieloablativo y linfodepletor de intensidad reducida que se espera que sea menos tóxico e igualmente eficaz en comparación con los regímenes anteriores.
Recientemente, los pacientes reclutados después de la terapia Anti PD-1 tuvieron respuestas inferiores en comparación con la era anterior a los inhibidores de puntos de control inmunitarios. Por lo tanto, se agregaron 2 nuevos brazos:
- TIL-ACT con combinación de 2 dosis de Nivolumab dosis fija 480mg, pre y post TIL.
- TIL-ACT con FMT administrado mediante colonoscopia una vez y 2 dosis de mantenimiento de 12 cápsulas ingeridas por vía oral, simultáneamente con una dosis única de Ipilimumab de 1 mg/kg hasta 100 mg.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
El Patrocinador está desarrollando el TIL autólogo expandido ex-vivo como Producto de Investigación (PI). Sin embargo, la administración del producto celular TIL solo se puede lograr en el contexto de un procedimiento autólogo de Terapia Celular Adoptiva (ACT) que se compone de los siguientes pasos:
- Régimen de inducción de reducción de linfocitos, no mieloablativo, de intensidad reducida que utiliza ciclofosfamida 30 mg/kg/día con fludarabina (25 mg/m2/d) seguido de 3 días consecutivos de fludarabina 25 mg/m2/d.
- Bolo de dosis alta (720.000 UI/kg) de IL-2, que se administrará a cada paciente cada 8 horas, hasta tolerancia. Se administrará un máximo de 10 dosis por paciente.
- Seguimiento de etapa temprana hasta 30 días después del alta
- El seguimiento de última etapa, como tomografías computarizadas, se llevará a cabo cuatro y doce semanas después de la administración de TIL, y luego cada 3 meses durante el primer año después de la terapia con TIL; durante el segundo año y en adelante, según esté clínicamente indicado.
Recientemente se crearon 2 brazos nuevos, utilizando el mismo protocolo descrito anteriormente con las siguientes adiciones:
Brazo 2 - TIL-ACT + Anti PD-1 -la adición de 2 dosis de Nivolumab dosis fija 480mg, pre y post TIL.
Grupo 3: TIL-ACT con FMT + Anti CTLA4: la adición de FMT administrada mediante colonoscopia una vez y 2 dosis de mantenimiento de 12 cápsulas ingeridas por vía oral, simultáneamente con una dosis única de Ipilimumab de 1 mg/kg hasta 100 mg.
Tipo de estudio
Inscripción (Anticipado)
Fase
- Fase 2
Contactos y Ubicaciones
Estudio Contacto
- Nombre: Meital Bar
- Número de teléfono: 972-3-5305201
- Correo electrónico: meiral.bar@sheba.health.gov.il
Ubicaciones de estudio
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Ramat Gan, Israel, 5262100
- Reclutamiento
- Sheba Medical Center
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-
Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Inclusion Criteria:
- Measurable metastatic Melanoma with at least one lesion that is resectable for TIL generation.
- Refractory to standard treatment
- Patients with one or more brain metastases less than 1 cm each, and any patients with 1 or 2 brain metastases greater than 1 cm must have been treated and stable for 6 weeks.
- Greater than or equal to 18 years of age.
- Willing to practice birth control from the start of chemotherapy until 120 days after release from the hospital.
- Clinical performance status of ECOG 0 or 1
Hematology:
Absolute neutrophil count greater than 1000/mm3 without support of filgrastim Normal WBC (greater than 3000/mm3). Hemoglobin greater than 8.0 g/dL Platelet count greater than 100,000/mm3
Serology:
Seronegative for HIV antibody. Seronegative for Hepatitis B or Hepatitis C.
Chemistry:
Serum ALT/AST less than three times the upper limit of normal (ULN). Serum creatinine less than or equal to 1.6 mg/dL Total bilirubin no more than 1.5 times the ULN, except in patients with Gilbert Syndrome who must have a total bilirubin less than 3 mg/dL.
- Negative pregnancy test in women of child bearing potential because of the potentially dangerous effects of the preparative chemotherapy on the fetus.
- More than four weeks must have elapsed since any prior systemic therapy at the time the patient receives the preparative regimen, and patients' toxicities must have recovered to a grade 1 or less (except for toxicities such as alopecia or vitiligo). Patients may have undergone minor surgical procedures with the past 3 weeks, as long as all toxicities have recovered to grade 1 or less.
Exclusion Criteria:
- Women of child-bearing potential who are pregnant or breastfeeding because of the potentially dangerous effects of the non-myeloablative, lymphodepleting induction regimen on the fetus or infant.
- Systemic steroid therapy required.
- Active systemic infections, coagulation disorders or other active major medical illnesses of the cardiovascular, respiratory or immune system, as evidenced by a positive stress thallium or comparable test, myocardial infarction, cardiac arrhythmias, obstructive or restrictive pulmonary disease.
- Any form of primary immunodeficiency (such as Severe Combined Immunodeficiency Disease and AIDS).
- Opportunistic infections (the experimental treatment being evaluated in this protocol depends on an intact immune system. Patients who have decreased immune competence may be less responsive to the experimental treatment and more susceptible to its toxicities.)
- History of severe immediate hypersensitivity reaction to any of the agents used in this study , including history of an anaphylactic reaction to penicillin or gentamicin
- History of coronary revascularization or ischemic symptoms
- Any patient known to have an LVEF less than or equal to 50 percent .
- Documented LVEF of less than or equal to 50 percent tested in patients with clinically significant atrial and/or ventricular arrhythmias including but not limited to: atrial fibrillation, ventricular tachycardia, second or third degree heart block
- Documented FEV1 and DLCO (relative to predicted) less than or equal to 60 percent
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: No aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: ACTUAR HASTA
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Ciclofosfamida 30 mg/kg/día con fludarabina (25 mg/m2/d) seguida de 3 días consecutivos de fludarabina 25 mg/m2/d.
Ciclofosfamida 30 mg/kg/día con fludarabina (25 mg/m2/d) seguida de 3 días consecutivos de fludarabina 25 mg/m2/d.
Administración de TIL
Se administrará una dosis alta en bolo (720.000 UI/kg) de IL-2 a cada paciente cada 8 horas, hasta la tolerancia.
Se administrará un máximo de 10 dosis por paciente.
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Experimental: ACT TIL + Anti PD-1
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Ciclofosfamida 30 mg/kg/día con fludarabina (25 mg/m2/d) seguida de 3 días consecutivos de fludarabina 25 mg/m2/d.
Ciclofosfamida 30 mg/kg/día con fludarabina (25 mg/m2/d) seguida de 3 días consecutivos de fludarabina 25 mg/m2/d.
Administración de TIL
Se administrará una dosis alta en bolo (720.000 UI/kg) de IL-2 a cada paciente cada 8 horas, hasta la tolerancia.
Se administrará un máximo de 10 dosis por paciente.
Nivolumab 480 mg dosis fija
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Experimental: ACT TIL FMT + Anti CTLA4
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Ciclofosfamida 30 mg/kg/día con fludarabina (25 mg/m2/d) seguida de 3 días consecutivos de fludarabina 25 mg/m2/d.
Ciclofosfamida 30 mg/kg/día con fludarabina (25 mg/m2/d) seguida de 3 días consecutivos de fludarabina 25 mg/m2/d.
Administración de TIL
Se administrará una dosis alta en bolo (720.000 UI/kg) de IL-2 a cada paciente cada 8 horas, hasta la tolerancia.
Se administrará un máximo de 10 dosis por paciente.
Ipilimumab 1 mg/kg hasta 100 mg
FMT administrado tanto directamente en el colon a través de una colonoscopia como por vía oral usando cápsulas (12 cápsulas cada vez). El FMT se tomará de pacientes con melanoma tratados con Anti PD-1 que lograron una respuesta duradera de más de 12 meses. |
¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Respuestas tumorales objetivas
Periodo de tiempo: 3 años
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Seguimiento radiológico mediante TC para determinar la suma de Respondedores Completos (CR) + Respondedores Parciales (PR) + Enfermedad Estable (SD) según lo evaluado por RECIST 1.1
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3 años
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Evalúe los eventos adversos utilizando NCI CTCAE v4.03 durante el tratamiento y el seguimiento
Periodo de tiempo: 3 años
|
Los eventos adversos se evaluarán mediante NCI CTCAE v4.03 durante el tratamiento y el seguimiento.
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3 años
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Overall Survival (OS)
Periodo de tiempo: 3 años
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La supervivencia global se define como el tiempo desde el ingreso al estudio hasta la muerte por cualquier causa.
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3 años
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Tasa de respuesta (RR)
Periodo de tiempo: 3 años
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Seguimiento radiológico mediante TC para determinar la suma de Respondedores Completos (CR) + Respondedores Parciales (RP) según lo evaluado por RECIST 1.1
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3 años
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Supervivencia libre de progresión (PFS)
Periodo de tiempo: 3 años
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Supervivencia libre de progresión según RECIST 1.1
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3 años
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Calidad de vida (CdV)
Periodo de tiempo: 3 años
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Evaluación de la calidad de vida mediante el instrumento EORTC QLQ-MEL38 (específico para Melanoma)
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3 años
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Publicaciones y enlaces útiles
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Anticipado)
Finalización del estudio (Anticipado)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Actual)
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Última actualización publicada (Estimar)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
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- Efectos fisiológicos de las drogas
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- Agentes antirreumáticos
- Agentes antineoplásicos
- Agentes inmunosupresores
- Factores inmunológicos
- Agentes antineoplásicos, alquilantes
- Agentes alquilantes
- Agonistas mieloablativos
- Agentes antineoplásicos inmunológicos
- Inhibidores de puntos de control inmunitarios
- Ciclofosfamida
- Nivolumab
- Fludarabina
- Ipilimumab
Otros números de identificación del estudio
- SHEBA-16-3566-JS-CTIL
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
Descripción del plan IPD
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
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