Impacto cognitivo de la retirada de las benzodiacepinas después de la cirugía curativa de la epilepsia en niños con epilepsia focal (COGNIBENZO)

1. Supuestos de investigación La epilepsia es un grupo frecuente de enfermedades, afectando al 1% de la población general con una mayor incidencia en niños. Los medicamentos antiepilépticos se utilizan como tratamiento principal. La elección de un tratamiento antiepiléptico se basa en la relación riesgo-beneficio. El objetivo del tratamiento no debe ser solo la eficacia, la presencia de efectos secundarios es un factor importante a tener en cuenta. Así, en niños con epilepsia resistente (20 a 30% de epilepsia), el objetivo no es necesariamente estar libre de crisis sino lograr la menor frecuencia posible de crisis con los menores efectos secundarios posibles.

   Al evaluar la relación riesgo-beneficio del tratamiento antiepiléptico, es importante tener en cuenta que el niño tiene un cerebro en desarrollo cuya actividad principal es el aprendizaje. Se debe prestar especial atención para minimizar las consecuencias cognitivas relacionadas con el tratamiento. Tenga especial cuidado con las terapias combinadas (combinaciones de varios tratamientos antiepilépticos). De hecho, está bien establecido que son más dañinos que la monoterapia. También es importante evitar el uso de drogas con un efecto cognitivo propio demasiado fuerte. Algunas moléculas como el fenobarbital o el topiramato han sido objeto de algunos estudios que han establecido su efecto deletéreo a nivel cognitivo. Las benzodiazepinas son fármacos disponibles utilizados como fármacos antiepilépticos. En Francia, clobazam y clonazepam tienen Autorización de Comercialización para niños.

   Aunque son eficaces en niños con epilepsia, las benzodiazepinas parecen plantear un número significativo de problemas. Uno de ellos es la ausencia de estudios que determinen si estas moléculas tienen consecuencias cognitivas. Con el fin de tener más datos para establecer mejor el balance riesgo-beneficio de las benzodiazepinas en el tratamiento de niños con epilepsia, los investigadores desean realizar un trabajo para evaluar las consecuencias cognitivas de las benzodiazepinas en niños tratados por epilepsia.

   Hipótesis probada: las benzodiazepinas tienen consecuencias cognitivas en niños tratados por epilepsia Los investigadores realizarán un estudio prospectivo sobre el impacto cognitivo de la abstinencia de benzodiazepinas después de una exitosa cirugía curativa de epilepsia en niños. Los investigadores se centrarán, a través de pruebas neuropsicológicas, en la memoria de trabajo y la capacidad de atención de los niños con epilepsia resistente a los medicamentos que requieren cirugía y reciben una benzodiazepina. Las tres evaluaciones (prequirúrgicas (convulsiones y benzodiacepinas); posquirúrgicas (sin convulsiones y benzodiazepinas) y posteriores a la interrupción de las benzodiazepinas (sin convulsiones y benzodiazepinas)) evaluarán el impacto de las benzodiazepinas en la memoria de trabajo y la capacidad de atención.

   Los datos de este estudio permitirán a los médicos comprender mejor el balance de beneficios y riesgos del uso de benzodiazepinas en niños con epilepsia. Estos datos podrían conducir a la redacción de un buen uso para el tratamiento de la epilepsia en niños y evitar un mal uso si el impacto cognitivo es significativo.

2. Descripción de la población estudiada y justificación de su elección Los niños seguidos por epilepsia farmacorresistente en evaluación preoperatoria serán seleccionados por el equipo del coordinador o uno de los socios. De hecho, solo esta metodología (comparación pre y postoperatoria con y sin benzodiacepinas) permitirá responder a la pregunta formulada y, en particular, la comparación de la evaluación posoperatoria con benzodiazepinas con la evaluación posoperatoria después de suspender las benzodiazepinas.

3. Benzodiazepinas como fármacos antiepilépticos Perfil de eficacia: El espectro de eficacia de clobazam y clonazepam es bastante amplio ya que estas moléculas han demostrado su eficacia en ensayos controlados sobre ausencias, mioclonías, crisis atónicas y crisis focales así como en ensayos abiertos sobre crisis tónico-clónicas generalizadas y focales. convulsiones Algunos autores incluso han sugerido que el clonazepam puede ser el tratamiento de tercera línea en el síndrome de Lennox-Gastaut.

   Efectos secundarios cognitivos: como se mencionó anteriormente, los efectos cognitivos de los antiepilépticos son una preocupación importante en los niños con epilepsia. Este es uno de los puntos principales en la evaluación de la relación riesgo-beneficio al inicio o seguimiento del tratamiento.

   La evaluación de este tipo de efectos secundarios no es sencilla desde el punto de vista metodológico y casi no existen datos al respecto salvo los antiepilépticos más recientes. Además, los niños no siempre notifican este tipo de efecto secundario. Los padres, por el contrario, no notan fácilmente los efectos cognitivos al iniciar el tratamiento, mientras que sí observan una diferencia al suspender el fármaco. Los dominios cognitivos en los que se ha demostrado que los antiepilépticos tienen un efecto negativo son la velocidad del tratamiento y los procesos de atención. Las revisiones de los efectos cognitivos de los antiepilépticos no se centran en las benzodiazepinas y, según nuestro conocimiento, no hay datos sobre el efecto cognitivo de las benzodiazepinas en los niños de la población general. Esto puede deberse a que no solo existen muy pocos estudios controlados o abiertos que hayan buscado evaluar los efectos cognitivos de las benzodiazepinas utilizadas como tratamiento en niños con epilepsia. El clobazam parece tener, al igual que otros fármacos antiepilépticos, algún efecto secundario cognitivo. Varios estudios que se han realizado en niños con epilepsia activa o encefalopatía epiléptica sugieren que el uso de una benzodiazepina como tratamiento antiepiléptico tiene un efecto positivo. Esto puede explicarse por la supresión de las convulsiones o la supresión del proceso de encefalopatía epiléptica, que tienen un efecto cognitivo mayor que los fármacos. Más recientemente, el estudio de Boshusein et al. utilizó una interesante metodología que, una vez modificada, permitiría evaluar el papel cognitivo de los antiepilépticos y evitar las consecuencias de las crisis repetidas. Estos autores investigaron el efecto cognitivo de la interrupción del tratamiento mediante la comparación de datos de una prueba de cociente intelectual (CI) antes y después de la cirugía de epilepsia que mostró que la interrupción del tratamiento (y el cese de las convulsiones mediante la cirugía) fue responsable de un aumento en el CI.

4. Beneficios y riesgos para los participantes de la investigación Es difícil evaluar el impacto de los fármacos antiepilépticos en niños con epilepsia porque el efecto de los tratamientos no se puede distinguir del impacto de las convulsiones repetidas. La originalidad aquí es nuestra metodología que nos permitirá tener un análisis del impacto de la droga sola.

   Los investigadores realizarán un estudio prospectivo sobre el impacto cognitivo de la abstinencia de benzodiacepinas después del control de la epilepsia después de la cirugía de epilepsia en niños.

   Los investigadores se centrarán, a través de pruebas neuropsicológicas, en la memoria de trabajo y la capacidad de atención de los niños con epilepsia resistente a los medicamentos que requieren cirugía y reciben una benzodiazepina. Las tres evaluaciones (prequirúrgicas (convulsiones y benzodiacepinas); posquirúrgicas (sin convulsiones y benzodiazepinas) y después de la interrupción de las benzodiazepinas (sin convulsiones y benzodiazepinas) evaluarán el impacto de las benzodiazepinas en la memoria de trabajo y la capacidad de atención.

5. Objetivos Objetivo principal: El objetivo principal es evaluar el impacto en la memoria de trabajo de la suspensión de benzodiazepinas en niños después de una cirugía de epilepsia.

   Objetivos secundarios: Evaluar el impacto de la interrupción de las benzodiazepinas en estos mismos niños sobre:

   Memoria a corto plazo y memoria visuoespacial Atención en sus diferentes formas Atención y velocidad de la atención visual Atención y velocidad a nivel sensoriomotor Atención y velocidad a nivel ejecutivo

6. Descripción de la metodología de investigación Diseño experimental: Se trata de un estudio de cohorte prospectivo, en el que se integrarán pacientes que serán intervenidos de la respectiva cirugía de epilepsia en el caso de epilepsia focal

Este estudio incluirá 3 visitas:

1. La primera visita (V1) permitirá la inclusión y primera evaluación cognitiva, antes de la cirugía y con benzodiazepinas. El propósito de esta visita es incluir al paciente y la primera evaluación cognitiva que reflejará el deterioro asociado a la epilepsia con crisis repetidas. Como máximo se producirá un retraso de 3 meses entre la visita V1 y la cirugía, aunque en la práctica asistencial suele ser menor.
2. La segunda visita se realizará a los 3 meses de la cirugía sin modificación alguna de los tratamientos (V2). Permitirá una reevaluación clínica (cicatrización o presencia de crisis) así como una nueva evaluación cognitiva, después de la cirugía y con benzodiazepinas. Esta visita reflejará el funcionamiento cognitivo después del procedimiento quirúrgico. Esta visita permitirá evaluar el estado de epilepsia del niño después de la cirugía. La disminución de benzodiacepinas se iniciará desde V2 a lo largo de 3 a 6 meses dependiendo de la elección del prescriptor, como se hace habitualmente en la práctica. Esta disminución se logrará como parte de la atención y se ofrecerá a los niños que hayan estado libres de convulsiones durante al menos 1 mes en el momento de V2.

3. La tercera visita permitirá la recogida de datos clínicos y una nueva evaluación cognitiva, tras la cirugía y 3 meses después de la suspensión total de la benzodiacepina (V3). Esta visita proporcionará datos que reflejen las consecuencias cognitivas de la retirada de las benzodiazepinas. La disminución de benzodiacepinas se iniciará desde V2 a lo largo de 3 a 6 meses dependiendo de la elección del prescriptor, como se hace habitualmente en la práctica. La visita 3 será por tanto entre los 9 y 12 meses después de la cirugía. Es posible que en casos raros no sea posible la interrupción completa de la benzodiazepina, en cuyo caso la evaluación se realizará 3 meses después de una dosis estable y más baja de benzodiazepina.

   • Es por tanto la evolución de las funciones cognitivas entre V2 y V3 la que permitirá cumplir el objetivo principal. La visita 1 permitirá la selección del paciente, también permitirá tener una evaluación en comparación con V2 para evaluar el impacto cognitivo de la cirugía combinado con la presencia o ausencia de crisis repetidas según cada paciente.
   • No hay un grupo de control planificado en este estudio. Los investigadores no esperan ningún cambio en las funciones cognitivas de los niños con epilepsia si no hay una modificación importante del tratamiento
   • Desde un punto de vista normativo, se trata de investigación biomédica, pero como resultado de la investigación solo se realizan valoraciones neuropsicológicas. El resto de actuaciones diagnósticas y terapéuticas (y en particular la cirugía y la epilepsia y la reducción del tratamiento antiepiléptico) se realizan como parte de la atención