Estudio de axitinib (AG-013736) con evaluación de la vía VEGF en feocromocitoma/paraganglioma

Criterios de inclusión

Adultos con un diagnóstico patológico confirmado de feocromocitoma/paraganglioma por un laboratorio de CUMC/NYPH cuando dicho tejido esté disponible para confirmar.

En caso de que no se disponga de tejido exterior:

Un informe patológico externo confirma el diagnóstico de feo/PGL, Y el paciente tiene estudios de imágenes de medicina nuclear que solo serían positivos en un paciente adulto con diagnóstico de feo/PGL (F-DOPA, Dotatate, F-Dopamine o MIBG)

• Confirmación por imágenes de enfermedad metastásica
• Enfermedad medible en el momento de la inscripción según RECIST 1.1.
• Una esperanza de vida de al menos 3 meses y un estado funcional ECOG ≤ 2
• Edad ≥ 18 años
• Información disponible o pendiente sobre posibles alteraciones genéticas que puedan explicar el feocromocitoma/paraganglioma del paciente (mutaciones en los genes SDHB, SDHV o VHL)
• Última dosis de quimioterapia o terapia experimental más de 4 semanas (6 semanas en el caso de nitrosourea) antes de la fecha de inscripción; 2 semanas si la última terapia se recibió como parte de un ensayo de "fase 0" o "IND exploratoria". Última cirugía más de 4 semanas antes de la inscripción, para permitir la cicatrización de heridas. Las biopsias de núcleo o FNA no requerirán ningún período de espera
• Último tratamiento de radioterapia ≥ 4 semanas antes de comenzar el tratamiento con este protocolo y debe haber sitios de enfermedad medible que no recibieron radiación
• Se permite MIBG terapéutico previo
• Función de órganos y médula como se define a continuación:

• Bilirrubina total ≤ 1,5 x ULN (límite superior de la normalidad), a menos que el paciente cumpla los criterios para el Síndrome de Gilbert. El valor límite superior de bilirrubina para sujetos con síndrome de Gilbert es inferior a 3 mg/dl.

  o Nota: Se realizará un diagnóstico de la enfermedad de Gilbert en presencia de (1) hiperbilirrubinemia no conjugada observada en varias ocasiones; (2) resultados normales del recuento de CBC, recuento de reticulocitos y frotis de sangre; (3) resultados normales de las pruebas de función hepática; y (4) ausencia de otros procesos patológicos que puedan explicar la hiperbilirrubinemia no conjugada.

• AST ≤ 2,5 x ULN, ALT ≤ 2,5 x ULN
• Amilasa y lipasa igual o menor al LSN institucional.

• Aclaramiento de creatinina ≥ 40 ml/min (aclaramiento de creatinina estimado o medido) o creatinina sérica ≤ 1,6 mg/dl

  o Proteína en orina aleatoria < 20 mg/dl. Si es ≥ 20 mg/dl, se realizará una recolección de proteínas en orina de 24 horas para demostrar con precisión que el total de 24 horas es <1000 mg, el nivel aceptable para la inscripción en el estudio.

• Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 500/mm3
• Recuento de plaquetas ≥ 50.000/ mm3
• Capacidad para comprender y firmar un documento de consentimiento informado.
• Capacidad y disposición para seguir las pautas del protocolo clínico.
• Debido a que los efectos de la quimioterapia en el feto humano en desarrollo son potencialmente dañinos, las mujeres en edad fértil y los hombres que participen en el estudio deben aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados (métodos hormonales o de barrera) antes, durante el estudio y durante un período de 3 meses después. la última dosis de quimioterapia.

Criterio de exclusión

• Pacientes con tumores de feocromocitoma/paraganglioma potencialmente curables solo mediante escisión quirúrgica según lo determine el investigador principal en conversaciones con los consultores quirúrgicos
• Los pacientes que tienen grandes masas abdominales que comprimen el intestino o masas pulmonares con vasos invadidos y un potencial sangrado se considerarán caso por caso después de una consulta cuidadosa con múltiples disciplinas, como radiólogos y cirujanos, con la intención principal de ser la seguridad del paciente.
• Hipertensión inestable definida como presión arterial sistólica > 150 mm Hg o presión diastólica > 90 mm Hg a pesar de un tratamiento médico óptimo.
• Metástasis cerebrales no tratadas (o tratamiento local de metástasis cerebrales en los últimos 3 meses) debido al mal pronóstico de estos pacientes y la dificultad para determinar la causa de los eventos adversos neurológicos.
• Embarazo, debido a los posibles efectos adversos sobre el feto en desarrollo.
• Mujeres lactantes que están amamantando debido a la posibilidad de transmitir axitinib al niño.
• La presencia de una segunda neoplasia maligna, distinta del carcinoma de células escamosas de la piel o el cáncer de cuello uterino in situ porque complicará el objetivo principal del estudio. Los sobrevivientes de cáncer que han estado libres de la enfermedad durante al menos un año pueden inscribirse en este estudio.
• Pacientes con evidencia de diátesis hemorrágica
• Los pacientes no deben haber recibido terapia previa con un TKI. El uso previo de TKI en el feocromocitoma afecta la misma vía que el axitinib.

• Anomalías gastrointestinales que incluyen:

  • Incapacidad para tomar medicamentos orales.
  • Necesidad de alimentación intravenosa
  • Procedimiento quirúrgico previo que afecta la absorción, incluida la resección gástrica total
  • Tratamiento para la enfermedad de úlcera péptica activa en los últimos 6 meses
  • Hemorragia gastrointestinal activa, no relacionada con cáncer, evidenciada por hematemesis, hematoquecia o melena en los últimos 3 meses sin evidencia de resolución documentada por endoscopia o colonoscopia.
  • Síndrome de malabsorción
• Uso actual o necesidad anticipada de tratamiento con medicamentos que son inhibidores potentes conocidos de CYP3A4 (es decir, jugo de toronja, verapamilo, ketoconazol, miconazol, itraconazol, eritromicina, telitromicina, claritromicina, indinavir, saquinavir, ritonavir, nelfinavir, lopinavir, atazanavir, amprenavir, fosamprenavir y delavirdina).
• Uso actual o necesidad anticipada de tratamiento con medicamentos que son inductores conocidos de CYP3A4 o CYP1A2 (es decir, carbamazepina, dexametasona, felbamato, omeprazol, fenobarbital, fenitoína, amobarbital, nevirapina, primidona, rifabutina, rifampicina y hierba de San Juan).
• Requerimiento de terapia anticoagulante con antagonistas orales de la vitamina K. Se permiten las dosis bajas de anticoagulantes para el mantenimiento de la permeabilidad de los dispositivos de acceso venoso central o la prevención de la trombosis venosa profunda. Se permite el uso terapéutico de heparina de bajo peso molecular.
• Trastorno convulsivo activo o evidencia de metástasis cerebrales, compresión de la médula espinal o meningitis carcinomatosa.
• Cualquiera de los siguientes dentro de los 12 meses anteriores a la administración del fármaco del estudio: infarto de miocardio, angina no controlada, injerto de derivación arterial coronaria/periférica, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio y dentro de los 6 meses anteriores a la administración del fármaco del estudio por trombosis venosa profunda o embolia pulmonar.
• Otra afección médica o psiquiátrica aguda o crónica grave, o anormalidad de laboratorio que pueda aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del fármaco del estudio, o que pueda interferir con la interpretación de los resultados del estudio y, a juicio del investigador, haría que el paciente no sea apropiado para participar. entrada en este estudio.