Studie zu Axitinib (AG-013736) mit Bewertung des VEGF-Signalwegs bei Phäochromozytom/Paragangliom

Einschlusskriterien

Erwachsene mit einer bestätigten pathologischen Diagnose eines Phäochromozytoms/Paraganglioms durch ein CUMC/NYPH-Labor, wenn solches Gewebe zur Bestätigung verfügbar ist.

Falls externes Gewebe nicht verfügbar ist:

Ein externer Pathologiebericht bestätigt die Diagnose von Pheo/PGL, UND der Patient hat nuklearmedizinische Bildgebungsstudien, die nur bei einem erwachsenen Patienten mit einer Diagnose von Pheo/PGL (F-DOPA, Dotatate, F-Dopamine oder MIBG) positiv wären.

• Bildgebende Bestätigung einer metastasierten Erkrankung
• Messbare Erkrankung zum Zeitpunkt der Einschreibung gemäß RECIST 1.1.
• Eine Lebenserwartung von mindestens 3 Monaten und ECOG-Leistungsstatus ≤ 2
• Alter ≥ 18 Jahre
• Verfügbare oder ausstehende Informationen zu möglichen genetischen Veränderungen, die das Phäochromozytom/Paragangliom des Patienten erklären können (Mutationen in SDHB-, SDHV- oder VHL-Genen)
• Letzte Dosis der Chemotherapie oder experimentellen Therapie mehr als 4 Wochen (6 Wochen im Fall von Nitrosoharnstoff) vor dem Einschreibungsdatum; 2 Wochen, wenn die letzte Therapie im Rahmen einer „Phase 0“- oder „explorativen IND“-Studie erhalten wurde. Letzte Operation mehr als 4 Wochen vor der Einschreibung, um die Wundheilung zu ermöglichen. Stanzbiopsien oder FNA erfordern keine Wartezeit
• Letzte Bestrahlungsbehandlung ≥ 4 Wochen vor Beginn der Behandlung mit diesem Protokoll und es müssen Stellen mit messbarer Erkrankung vorhanden sein, die keine Bestrahlung erhalten haben
• Eine vorherige therapeutische MIBG ist erlaubt
• Organ- und Markfunktion wie unten definiert:

• Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN (Obergrenze des Normalwerts), es sei denn, der Patient erfüllt die Kriterien für das Gilbert-Syndrom. Der obere Grenzwert für Bilirubin für Personen mit Gilbert-Syndrom liegt unter 3 mg/dl.

  o Hinweis: Eine Diagnose der Gilbert-Krankheit wird gestellt bei Vorliegen von (1) unkonjugierter Hyperbilirubinämie, die bei mehreren Gelegenheiten festgestellt wurde; (2) normale Ergebnisse von CBC-Zählung, Retikulozytenzahl und Blutausstrich; (3) normale Leberfunktionstestergebnisse; und (4) ein Fehlen anderer Krankheitsprozesse, die die unkonjugierte Hyperbilirubinämie erklären können.

• AST ≤ 2,5 x ULN, ALT ≤ 2,5 x ULN
• Amylase und Lipase gleich oder kleiner als die institutionelle ULN.

• Kreatinin-Clearance ≥ 40 ml/min (geschätzte oder gemessene Kreatinin-Clearance) oder Serum-Kreatinin ≤ 1,6 mg/dl

  o Zufallsprotein im Urin < 20 mg/dL. Wenn ≥ 20 mg/dL, wird eine 24-Stunden-Urin-Proteinsammlung durchgeführt, um genau nachzuweisen, dass die 24-Stunden-Gesamtmenge < 1000 mg ist, das für die Aufnahme in die Studie akzeptable Niveau

• Absolute Neutrophilenzahl ≥ 500/mm3
• Thrombozytenzahl ≥ 50.000/mm3
• Fähigkeit, eine Einverständniserklärung zu verstehen und zu unterzeichnen.
• Fähigkeit und Bereitschaft, die Richtlinien des klinischen Protokolls zu befolgen.
• Da die Auswirkungen einer Chemotherapie auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus potenziell schädlich sind, müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer, die an der Studie teilnehmen, zustimmen, vor, während der Studie und für einen Zeitraum von 3 Monaten danach eine angemessene Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethoden) anzuwenden die letzte Chemotherapie.

Ausschlusskriterien

• Patienten mit Phäochromozytom-/Paragangliom-Tumoren, die möglicherweise allein durch chirurgische Exzision heilbar sind, wie vom Hauptprüfarzt in Gesprächen mit den chirurgischen Beratern festgelegt
• Patienten mit großen abdominalen Raumforderungen, die auf den Darm oder pulmonale Raumforderungen mit eingedrungenen Gefäßen und einem möglichen Bluten treffen, werden von Fall zu Fall nach sorgfältiger Beratung mit mehreren Disziplinen wie Radiologen und Chirurgen mit dem Hauptziel der Patientensicherheit in Betracht gezogen.
• Instabile Hypertonie, definiert als systolischer Blutdruck > 150 mmHg oder diastolischer Blutdruck > 90 mmHg trotz optimaler medizinischer Behandlung.
• Unbehandelte Hirnmetastasen (oder lokale Behandlung von Hirnmetastasen innerhalb der letzten 3 Monate) aufgrund der schlechten Prognose dieser Patienten und der Schwierigkeit, die Ursache neurologischer Nebenwirkungen festzustellen.
• Schwangerschaft, aufgrund der möglichen nachteiligen Auswirkungen auf den sich entwickelnden Fötus.
• Stillende Frauen aufgrund der Möglichkeit einer Übertragung von Axitinib auf das Kind.
• Das Vorhandensein einer zweiten Malignität, außer Plattenepithelkarzinom der Haut oder In-situ-Gebärmutterhalskrebs, da dies das primäre Ziel der Studie erschwert. Krebsüberlebende, die seit mindestens einem Jahr krankheitsfrei sind, können in diese Studie aufgenommen werden.
• Patienten mit Anzeichen einer Blutungsdiathese
• Die Patienten dürfen keine vorherige Therapie mit einem TKI erhalten haben. Die frühere Anwendung von TKI beim Phäochromozytom beeinflusst denselben Signalweg wie Axitinib.

• Magen-Darm-Anomalien, einschließlich:

  • Unfähigkeit, orale Medikamente einzunehmen
  • Erfordernis einer intravenösen Ernährung
  • Vorheriger chirurgischer Eingriff, der die Resorption beeinträchtigt, einschließlich totaler Magenresektion
  • Behandlung einer aktiven Magengeschwürerkrankung in den letzten 6 Monaten
  • Aktive gastrointestinale Blutung, die nicht mit Krebs in Zusammenhang steht, nachgewiesen durch Hämatemesis, Hämatochezie oder Meläna in den letzten 3 Monaten ohne Anzeichen einer Auflösung, dokumentiert durch Endoskopie oder Koloskopie.
  • Malabsorptionssyndrom
• Gegenwärtige Anwendung oder erwartete Notwendigkeit einer Behandlung mit Arzneimitteln, die bekanntermaßen starke CYP3A4-Hemmer sind (z. B. Grapefruitsaft, Verapamil, Ketoconazol, Miconazol, Itraconazol, Erythromycin, Telithromycin, Clarithromycin, Indinavir, Saquinavir, Ritonavir, Nelfinavir, Lopinavir, Atazanavir, Amprenavir, Fosamprenavir). und Delavirdin).
• Gegenwärtige Anwendung oder erwartete Notwendigkeit einer Behandlung mit Arzneimitteln, die bekanntermaßen CYP3A4- oder CYP1A2-Induktoren sind (z. B. Carbamazepin, Dexamethason, Felbamat, Omeprazol, Phenobarbital, Phenytoin, Amobarbital, Nevirapin, Primidon, Rifabutin, Rifampin und Johanniskraut).
• Notwendigkeit einer gerinnungshemmenden Therapie mit oralen Vitamin-K-Antagonisten. Niedrig dosierte Antikoagulanzien zur Aufrechterhaltung der Durchgängigkeit zentralvenöser Zugangsvorrichtungen oder zur Vorbeugung tiefer Venenthrombosen sind erlaubt. Die therapeutische Anwendung von niedermolekularem Heparin ist erlaubt.
• Aktive Anfallsleiden oder Anzeichen von Hirnmetastasen, Kompression des Rückenmarks oder karzinomatöse Meningitis.
• Eines der folgenden innerhalb von 12 Monaten vor der Verabreichung des Studienmedikaments: Myokardinfarkt, unkontrollierte Angina pectoris, koronare/periphere Arterien-Bypass-Transplantation, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, zerebrovaskuläre Insult oder transitorische ischämische Attacke und innerhalb von 6 Monaten vor der Verabreichung des Studienmedikaments wegen tiefer Venenthrombose oder Lungenembolie.
• Andere schwere akute oder chronische medizinische oder psychiatrische Erkrankungen oder Laboranomalien, die das mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung von Studienmedikamenten verbundene Risiko erhöhen oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen können und nach Einschätzung des Prüfarztes den Patienten ungeeignet machen würden Einstieg in dieses Studium.