Studie axitinibu (AG-013736) s hodnocením dráhy VEGF u feochromocytomu/paragangliomu

Kritéria pro zařazení

Dospělí s potvrzenou patologickou diagnózou feochromocytom/paragangliom laboratoří CUMC/NYPH, pokud je taková tkáň k dispozici pro potvrzení.

V případě, že není k dispozici vnější tkáň:

Externí patologická zpráva potvrzuje diagnózu Pheo/PGL A pacient má zobrazovací studie nukleární medicíny, které by byly pozitivní pouze u dospělého pacienta s diagnózou Pheo/PGL (F-DOPA, Dotatate, F-Dopamin nebo MIBG)

• Zobrazovací potvrzení metastatického onemocnění
• Měřitelné onemocnění v době zápisu podle RECIST 1.1.
• Očekávaná délka života nejméně 3 měsíce a výkonnostní stav ECOG ≤ 2
• Věk ≥ 18 let
• Dostupné nebo čekající informace týkající se možných genetických změn, které mohou vysvětlit feochromocytom/paragangliom pacienta (mutace v genech SDHB, SDHV nebo VHL)
• Poslední dávka chemoterapie nebo experimentální terapie více než 4 týdny (6 týdnů v případě nitrosomočoviny) před datem zařazení; 2 týdny, pokud byla poslední terapie přijata jako součást „fáze 0“ nebo „průzkumné IND“ studie. Poslední chirurgický zákrok více než 4 týdny před zařazením, aby se umožnilo hojení ran. Základní biopsie nebo FNA nevyžadují žádnou čekací dobu
• Poslední radioterapeutická léčba ≥ 4 týdny před zahájením léčby tímto protokolem a musí existovat místa měřitelného onemocnění, která nebyla ozařována
• Předchozí terapeutická MIBG je povolena
• Funkce orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

• Celkový bilirubin ≤ 1,5 x ULN (horní hranice normy), pokud pacient nesplňuje kritéria pro Gilbertův syndrom. Horní limitní hodnota bilirubinu u subjektů s Gilbertovým syndromem je nižší než 3 mg/dl.

  o Poznámka: Diagnóza Gilbertovy choroby bude stanovena v přítomnosti (1) nekonjugované hyperbilirubinémie zaznamenané při několika příležitostech; (2) normální výsledky z počtu CBC, počtu retikulocytů a krevního nátěru; (3) normální výsledky testů jaterních funkcí; a (4) nepřítomnost jiných chorobných procesů, které mohou vysvětlit nekonjugovanou hyperbilirubinémii.

• AST ≤ 2,5 x ULN, ALT ≤ 2,5 x ULN
• Amyláza a lipáza jsou rovné nebo nižší než institucionální ULN.

• Clearance kreatininu ≥ 40 ml/min (odhadovaná nebo naměřená clearance kreatininu) nebo sérový kreatinin ≤ 1,6 mg/dl

  o Protein v náhodné moči < 20 mg/dl. Pokud ≥ 20 mg/dl, pak bude proveden 24hodinový sběr bílkovin v moči, aby se přesně prokázalo, že celkový 24hodinový úhrn je <1000 mg, což je hladina přijatelná pro zařazení do studie.

• Absolutní počet neutrofilů ≥ 500/mm3
• Počet krevních destiček ≥ 50 000/ mm3
• Schopnost porozumět a podepsat dokument informovaného souhlasu.
• Schopnost a ochota dodržovat pokyny klinického protokolu.
• Vzhledem k tomu, že účinky chemoterapie na vyvíjející se lidský plod jsou potenciálně škodlivé, ženy ve fertilním věku a muži, kteří se účastní studie, musí souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérové ​​metody) před studií, během studie a po dobu 3 měsíců po jejím ukončení. poslední dávka chemoterapie.

Kritéria vyloučení

• Pacienti s feochromocytomovými/paragangliomovými nádory potenciálně vyléčitelnými pouze chirurgickou excizí, jak určil hlavní zkoušející při diskusích s chirurgickými konzultanty
• Pacienti, kteří mají velké břišní masy zasahující do střeva nebo plic s narušenými cévami a potenciálem krvácení, budou zvažováni případ od případu po pečlivé konzultaci s mnoha obory, jako jsou radiologové a chirurgové, s hlavním cílem je bezpečnost pacienta.
• Nestabilní hypertenze definovaná jako systolický krevní tlak >150 mm Hg nebo diastolický tlak > 90 mmHg navzdory optimálnímu léčebnému řízení.
• Neléčené mozkové metastázy (nebo lokální léčba mozkových metastáz během posledních 3 měsíců) kvůli špatné prognóze těchto pacientů a obtížím s určením příčiny neurologických nežádoucích příhod.
• Těhotenství, kvůli možným nepříznivým účinkům na vyvíjející se plod.
• Kojící ženy, které kojí kvůli možnosti přenosu axitinibu na dítě.
• Přítomnost druhé malignity, jiné než spinocelulární karcinom kůže nebo in situ rakovina děložního čípku, protože bude komplikovat primární cíl studie. Do této studie mohou být zařazeni pacienti, kteří přežili rakovinu, kteří byli bez onemocnění po dobu alespoň jednoho roku.
• Pacienti s prokázanou krvácivou diatézou
• Pacienti nesmějí být předtím léčeni TKI. Předchozí použití TKI u feochromocytomu ovlivňuje stejnou dráhu jako axitinib.

• Gastrointestinální abnormality včetně:

  • Neschopnost užívat perorální léky
  • Požadavek na nitrožilní výživu
  • Předchozí chirurgický zákrok ovlivňující absorpci včetně celkové resekce žaludku
  • Léčba aktivní peptické vředové choroby v posledních 6 měsících
  • Aktivní gastrointestinální krvácení, nesouvisející s rakovinou, jak bylo prokázáno hematemézou, hematochezií nebo melénou v posledních 3 měsících, bez důkazu vymizení doloženého endoskopií nebo kolonoskopií.
  • Malabsorpční syndrom
• Současné použití nebo předpokládaná potřeba léčby léky, které jsou známé silnými inhibitory CYP3A4 (tj. grapefruitový džus, verapamil, ketokonazol, mikonazol, itrakonazol, erythromycin, telithromycin, klarithromycin, indinavir, saquinavir, ritonavir, nelfinavirampfosvir, nelfinaviramprenavir, a delavirdin).
• Současné použití nebo předpokládaná potřeba léčby léky, které jsou známé induktory CYP3A4 nebo CYP1A2 (tj. karbamazepin, dexamethason, felbamát, omeprazol, fenobarbital, fenytoin, amobarbital, nevirapin, primidon, rifabutin a St. rifampin').
• Požadavek antikoagulační léčby perorálními antagonisty vitaminu K. Jsou povoleny nízké dávky antikoagulancií pro udržení průchodnosti zařízení pro centrální žilní přístup nebo prevenci hluboké žilní trombózy. Terapeutické použití nízkomolekulárního heparinu je povoleno.
• Aktivní záchvatová porucha nebo známky mozkových metastáz, komprese míchy nebo karcinomatózní meningitidy.
• Cokoli z následujícího během 12 měsíců před podáním studovaného léku: infarkt myokardu, nekontrolovaná angina pectoris, bypass koronární/periferní tepny, symptomatické městnavé srdeční selhání, cerebrovaskulární příhoda nebo tranzitorní ischemická ataka a do 6 měsíců před podáním studovaného léku pro hlubokou žilní trombózu nebo plicní embolie.
• Jiný závažný akutní nebo chronický zdravotní nebo psychiatrický stav nebo laboratorní abnormality, které mohou zvýšit riziko spojené s účastí ve studii nebo podáváním léku ve studii nebo mohou narušovat interpretaci výsledků studie a podle úsudku zkoušejícího by způsobily, že pacient není vhodný pro vstup do tohoto studia.