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Modelado de la interacción entre los inmunógenos modelo sintéticos y los repertorios de células B y T inducidas. (MOSAIC)

18 de agosto de 2023 actualizado por: Imperial College London

Un estudio de medicina experimental que modela la interacción entre los inmunógenos de proteína viral de modelo sintético diseñados racionalmente y la amplitud de los repertorios de células B y T inducidas.

MOSAIC es un estudio de medicina experimental simple ciego para determinar en qué medida las diferentes combinaciones de inmunógenos modelo basadas en las proteínas de la cubierta del VIH-1 influyen en la diversidad de las respuestas de las células B y T.

Descripción general del estudio

Descripción detallada

Una de las armas más eficaces del sistema inmunitario humano es la capacidad de concentraciones muy bajas de proteínas de anticuerpos para unirse a virus, bacterias y toxinas y "neutralizar" su actividad o capacidad para infectar. A diferencia de la inmunidad celular, que puede causar la destrucción y la patología de los tejidos, la inmunidad mediada por anticuerpos puede ser muy pasiva, mientras previene por completo la infección. La forma en que los anticuerpos se unen a sus objetivos varía enormemente, desde anticuerpos de "bloqueo" inútiles o anticuerpos neutralizantes de enfoque limitado, hasta anticuerpos altamente protectores "ampliamente neutralizantes" (bNAbs) que pueden neutralizar una amplia gama de cepas del mismo patógeno. Dichos bNAbs son especialmente buscados en infecciones virales como el VIH, la influenza y otras en las que el virus muta para evadir respuestas inmunitarias que son demasiado limitadas o enfocadas. Los anticuerpos surgen cuando un "inmunógeno" (un inmunógeno es cualquier cosa que induce una respuesta inmunitaria, generalmente una proteína extraña) es absorbido por el sistema inmunitario y mostrado a los glóbulos blancos (células T y B) por células inmunitarias especializadas. En algunos casos, las células T y B unen los inmunógenos a los receptores en su superficie, desencadenando una respuesta inmunitaria en la que las células T "ayudan" a las células B a fabricar anticuerpos específicos. Los eventos en torno a cómo se procesa la proteína en piezas manejables, que se muestran a las células T y B, y el patrón de señales químicas producidas por las células inmunitarias son muy complejos, pero finalmente determinan qué tan amplia será la respuesta de anticuerpos (su amplitud). Para infecciones como el VIH y la influenza, décadas de investigación y ensayos clínicos de vacunas han tenido un éxito limitado o nulo. Para tomar el VIH como ejemplo, tenemos una falta casi total de comprensión de cómo los inmunógenos interactúan con el repertorio de receptores de células B (BCR) humanos ingenuos y las vías requeridas para inducir bNAbs durante una infección o después de una inmunización. Los modelos animales han fallado ya que los repertorios de receptores de anticuerpos de células B ingenuos, codificados en la línea germinal, de especies no humanas son lo suficientemente diferentes de los humanos como para hacer que el diseño y la selección de vacunas basados ​​en especies no humanas sean problemáticos. Además, los bNAbs aislados de individuos infectados por el VIH-1 tienen características estructurales que rara vez o no ocurren en absoluto en otros mamíferos, como regiones de unión a bucle inusualmente largas (bucles CDRH3) necesarias para penetrar los glicanos pasados ​​en la superficie de la punta de la envoltura que proteger los epítopos neutralizantes clave (Mascola JR 2013). Por lo tanto, existe una necesidad crítica de comprender mejor, en modelos de medicina experimental humana de desafío inmunitario, cómo interactúan los inmunógenos y las células B/T en el desarrollo de respuestas antivirales bNAb protectoras.

Nuestro enfoque para resolver este punto muerto es desafiar el sistema inmunitario humano con inmunógenos modelo diseñados racionalmente para determinar las características estructurales y de otro tipo necesarias para impulsar las respuestas de anticuerpos de células B humanas hacia la amplitud de la neutralización. Hemos seleccionado el VIH como modelo experimental porque existe una comprensión razonable sobre la especificidad y la función de los bNAbs anti-VIH, así como una necesidad urgente de identificar nuevos enfoques de inmunización después de décadas de ensayos fallidos o poco exitosos. También existe una enorme base de datos sobre la seguridad del uso de proteínas del VIH como inmunógenos y la experiencia tecnológica para diseñar y fabricar proteínas virales del VIH. Los ensayos de actividad neutralizante del VIH también están bien establecidos en nuestros laboratorios. Aunque centrado en el VIH, nuestros hallazgos serán aplicables a otras infecciones virales.

Es poco probable que los inmunógenos modelo que proponemos utilizar en estos estudios de medicina experimental sean adecuados como vacunas, y cualquier desarrollo clínico requeriría ciclos iterativos de refinamiento del diseño y desarrollo basados ​​en los conocimientos inmunológicos obtenidos de estas investigaciones experimentales. Por lo tanto, la atención se centra en la caracterización en profundidad de la respuesta inmunitaria provocada por inmunógenos modelo diseñados racionalmente que pueden informar el proceso de diseño de vacunas reales. Este enfoque de medicina experimental solo ahora es posible debido al progreso sin precedentes en nuestras capacidades para estudiar el sistema inmunitario humano y obtener información completa sobre las respuestas inmunitarias a la vacunación, ya que realizar investigaciones sobre el sistema inmunitario humano ahora es casi tan fácil como lo ha sido en ratones. El enfoque principal de este estudio será determinar cuál de las estrategias de diseño es capaz de cebar las células B de la línea germinal humana (ingenua) e impulsar las respuestas de anticuerpos hacia la inducción de la amplitud de anticuerpos neutralizantes.

Nuestra gama de inmunógenos modelo se basará en la glicoproteína de la cubierta (Env) del VIH-1, que es el único objetivo de los anticuerpos neutralizantes y, por lo tanto, el único inmunógeno codificado por virus relevante para la inducción de dichos anticuerpos mediante la inmunización. Para garantizar la reproducibilidad de los resultados y el más alto nivel de seguridad de los voluntarios, todos los inmunógenos se fabricarán bajo cGMP, utilizando técnicas aplicadas a los inmunógenos de vacunas.

Env tiene una amplia variación de aminoácidos, inestabilidad estructural y conformacional e inmunodominancia de regiones hipervariables (Kwong PD, 2011; Sattentau QJ, 2013). Diseñaremos inmunógenos solubles que imiten de cerca al trímero viral nativo in situ, pero que incorporen estrategias de diseño que puedan alterar los mecanismos intrínsecos de evasión inmune viral (Sanders RW, 2013). Env está formado por tres complejos idénticos (trímeros), cada uno de los cuales contiene dos moléculas, gp120 y gp41, que pueden modificarse para formar una molécula soluble llamada gp140, en la que se basan nuestros inmunógenos. Hemos desarrollado modelos de trímeros consenso gp140 Env (consenso de todas las cepas globales) diseñados para preparar las respuestas de las células B a epítopos comunes representados en todos los subtipos de VIH-1. Hemos utilizado dos estrategias de diseño para estabilizarlos en una conformación similar a la nativa: ConM SOSIP y ConS UFO. El trímero ConM SOSIP incluye mutaciones novedosas que incluyen la incorporación de un enlace disulfuro entre el ectodominio gp120 y gp41 (que forma gp140) que evita su disociación en subunidades monoméricas.

El ConS UFO incluye un conector de aminoácidos corto y flexible para unir las subunidades gp120 y gp41 como una estrategia alternativa para evitar la disociación del trímero Env. Deseamos probar ambos diseños para determinar el efecto sobre el repertorio de células B.

Un complemento fundamental para el diseño de nuestro modelo basado en el consenso es utilizar un cóctel de tres trímeros de mosaico gp140 Env diseñados para superar la inmunodominancia de las regiones hipervariables de Env y determinar si enfocarán las respuestas de anticuerpos hacia los epítopos de neutralización conservados. Si bien se diseñaron utilizando algoritmos informáticos, estos mosaicos representan estructuras Env auténticas que son completamente funcionales y nativas en su conformación. Nuestros diseños novedosos tienen como objetivo eliminar las respuestas de anticuerpos inmunodominantes no deseadas y enfocar las células B hacia supersitios altamente conservados de vulnerabilidad en Env, con especial énfasis en los epítopos cuaternarios de bNAb (Julien, JP, 2013; Kong L, 2013; Lyumkis D, 2013). Al igual que los trímeros ConM SOSIP y ConS UFO descritos anteriormente, los trímeros de mosaico tienen enlaces disulfuro que evitan la disociación de gp120 y gp41 en subunidades monoméricas.

En los grupos de estudio MOSAIC, exploraremos el uso de los tres inmunógenos de mosaico usados ​​secuencialmente (en una serie de órdenes diferentes), o como un cóctel, para enfocar las respuestas de las células B hacia áreas conservadas de Env. Para amplificar estas respuestas pretendemos dar una inmunización de refuerzo final con ambos inmunógenos consenso (ConM y ConS).

La medida en que estas diferentes estrategias pueden inducir la amplitud de la neutralización y la identificación de los mecanismos y los impulsores involucrados solo pueden determinarse empíricamente a través de estudios de desafío con inmunógenos humanos.

Tipo de estudio

Intervencionista

Fase

  • No aplica

Contactos y Ubicaciones

Esta sección proporciona los datos de contacto de quienes realizan el estudio e información sobre dónde se lleva a cabo este estudio.

Ubicaciones de estudio

    • Please Select...
      • London, Please Select..., Reino Unido, W12 0HS
        • NIHR Imperial Clinical Research Facility

Criterios de participación

Los investigadores buscan personas que se ajusten a una determinada descripción, denominada criterio de elegibilidad. Algunos ejemplos de estos criterios son el estado de salud general de una persona o tratamientos previos.

Criterio de elegibilidad

Edades elegibles para estudiar

18 años a 55 años (Adulto)

Acepta Voluntarios Saludables

Descripción

Criterios de inclusión:

  1. Voluntarios masculinos y femeninos sanos con edades comprendidas entre 18 y 55 años.
  2. Disponible para TODAS las visitas de seguimiento durante la duración del estudio.
  3. Se ingresó y se obtuvo la autorización de la base de datos del Sistema de prevención del exceso de voluntariado (TOPS) (para evitar el impacto de cualquier producto o tratamiento en investigación coadministrado en nuestros resultados).
  4. Mujeres capaces de quedar embarazadas que deseen tomar anticonceptivos hormonales o utilizar un dispositivo intrauterino, o que acepten la abstinencia total (cuando esté en consonancia con su estilo de vida preferido y habitual) durante la duración del estudio. La abstinencia periódica (calendario, métodos sintotérmicos y post-ovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables.
  5. Dispuesto y capaz de dar su consentimiento informado por escrito.

Criterio de exclusión:

  1. Historial de cualquier condición médica, psicológica o de otro tipo, resultado de laboratorio clínicamente significativo en la selección o uso de cualquier medicamento que, en opinión de los investigadores, podría interferir con los objetivos del estudio o la seguridad de los voluntarios.
  2. Anticuerpos VIH-1 o VIH-2 positivos o indeterminados en la selección, o antecedentes de recepción de inmunógenos de VIH basados ​​en Env (lo que haría que los voluntarios no fueran ingenuos a los inmunógenos modelo).
  3. Incapaz de leer y/o hablar inglés con un nivel de fluidez adecuado para la comprensión completa de los procedimientos del estudio y el consentimiento.

Plan de estudios

Esta sección proporciona detalles del plan de estudio, incluido cómo está diseñado el estudio y qué mide el estudio.

¿Cómo está diseñado el estudio?

Detalles de diseño

  • Propósito principal: Ciencia básica
  • Asignación: Aleatorizado
  • Modelo Intervencionista: Asignación paralela
  • Enmascaramiento: Doble

Armas e Intervenciones

Grupo de participantes/brazo
Intervención / Tratamiento
Experimental: Grupo F
Mos3.1 100 ug en el Mes 0 Mos3.2 100 ug en el Mes 2 Mos3.3 100 ug en el Mes 4 ConM SOSIP 50 ug y ConS UFO 50 ug en el Mes 6
Inyección intramuscular de inmunógenos virales sintéticos ConM SOSIP y ConS UFO
Inyección intramuscular de inmunógeno viral sintético Mos3.1
Inyección intramuscular de inmunógeno viral sintético Mos3.2
Inyección intramuscular de inmunógeno viral sintético Mos3.3
Experimental: Grupo G
Mos3.2 100 ug en el Mes 0 Mos3.1 100 ug en el Mes 2 Mos3.3 100 ug en el Mes 4 ConM SOSIP 50 ug y ConS UFO 50 ug en el Mes 6
Inyección intramuscular de inmunógenos virales sintéticos ConM SOSIP y ConS UFO
Inyección intramuscular de inmunógeno viral sintético Mos3.1
Inyección intramuscular de inmunógeno viral sintético Mos3.2
Inyección intramuscular de inmunógeno viral sintético Mos3.3
Experimental: Grupo H
Mos3.3 100 ug en el Mes 0 Mos3.2 100 ug en el Mes 2 Mos3.1 100 ug en el Mes 4 ConM SOSIP 50 ug y ConS UFO 50 ug en el Mes 6
Inyección intramuscular de inmunógenos virales sintéticos ConM SOSIP y ConS UFO
Inyección intramuscular de inmunógeno viral sintético Mos3.1
Inyección intramuscular de inmunógeno viral sintético Mos3.2
Inyección intramuscular de inmunógeno viral sintético Mos3.3
Experimental: Grupo I
Mos3.1 33 ug, Mos3.2 33 ug y Mos3.3 33 ug en los Meses 0, 2 y 4 ConM SOSIP 50 ug y ConS UFO 50 ug en el Mes 6
Inyección intramuscular de inmunógenos virales sintéticos ConM SOSIP y ConS UFO
Inyección intramuscular de inmunógenos virales sintéticos Mos3.1, Mos3.2 y Mos3.3

¿Qué mide el estudio?

Medidas de resultado primarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Títulos séricos de anticuerpos neutralizantes
Periodo de tiempo: 9 meses
Títulos séricos de anticuerpos neutralizantes contra virus que expresan ConM y ConS, y mosaico (Mos3.1, Mos3.2 y Mos3.3) sobres
9 meses

Colaboradores e Investigadores

Aquí es donde encontrará personas y organizaciones involucradas en este estudio.

Colaboradores

Investigadores

  • Investigador principal: Katrina Pollock, MD, Imperial College London

Fechas de registro del estudio

Estas fechas rastrean el progreso del registro del estudio y los envíos de resultados resumidos a ClinicalTrials.gov. Los registros del estudio y los resultados informados son revisados ​​por la Biblioteca Nacional de Medicina (NLM) para asegurarse de que cumplan con los estándares de control de calidad específicos antes de publicarlos en el sitio web público.

Fechas importantes del estudio

Inicio del estudio (Estimado)

11 de diciembre de 2019

Finalización primaria (Estimado)

31 de diciembre de 2022

Finalización del estudio (Estimado)

31 de diciembre de 2022

Fechas de registro del estudio

Enviado por primera vez

5 de agosto de 2019

Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad

5 de agosto de 2019

Publicado por primera vez (Actual)

6 de agosto de 2019

Actualizaciones de registros de estudio

Última actualización publicada (Actual)

22 de agosto de 2023

Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad

18 de agosto de 2023

Última verificación

1 de agosto de 2023

Más información

Términos relacionados con este estudio

Palabras clave

Términos MeSH relevantes adicionales

Otros números de identificación del estudio

  • Mosaic (ArQule)
  • 18HH4893 (Otro identificador: Imperial College London)

Plan de datos de participantes individuales (IPD)

¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?

NO

Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio

Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.

No

Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.

No

Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .

Ensayos clínicos sobre Enfermedades virales

Ensayos clínicos sobre ConM SOSIP 50 ug y ConS UFO 50 ug

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