Estudio BT5528-100 en pacientes con tumores sólidos avanzados asociados con la expresión de EphA2

Inclusión general:

• Consentimiento informado por escrito, de acuerdo con las pautas locales, firmado y fechado por el paciente o por un tutor legal antes de la realización de cualquier procedimiento, muestreo o análisis específicos del estudio.
• Tener al menos 18 años de edad al momento de la firma del formulario de consentimiento informado
• Puntaje de estado de rendimiento de 0 o 1 del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)
• Enfermedad medible según los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) v1.1
• Funciones renales, hepáticas, hematológicas y de coagulación aceptables
• Prueba de embarazo negativa para mujeres en edad fértil
• Los participantes masculinos con parejas femeninas en edad fértil y las mujeres participantes en edad fértil deben seguir métodos anticonceptivos altamente efectivos.
• Todos los pacientes deben tener tejido tumoral (fresco o archivado) disponible para el análisis de la expresión tumoral de EphA2 y otros biomarcadores. En ausencia de tejido tumoral disponible, los pacientes deben estar dispuestos a someterse a una biopsia para proporcionar muestras de tumor frescas.
• Esperanza de vida ≥12 semanas después del inicio del tratamiento con BT5528 según el juicio del investigador.
• Debe estar dispuesto y ser capaz de cumplir con el protocolo y los procedimientos del estudio.

Criterios de inclusión adicionales para la Fase I (fase de escalada de dosis, con BT5528 solo o en combinación con nivolumab):

• Tumores sólidos malignos metastásicos recurrentes confirmados histológicamente conocidos históricamente por una alta expresión tumoral de EphA2. No se requiere confirmación de la expresión de EphA2 antes de la inscripción para participantes con cáncer de ovario y otros tipos de tumores individuales específicos.
• Agotado todas las opciones de tratamiento adecuadas según las pautas locales

Criterios de inclusión adicionales para la Fase II (fase de expansión de dosis, con BT5528 solo):

• Los participantes con enfermedad metastásica recurrente confirmada histológicamente como cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de ovario, cáncer de mama triple negativo (TNBC), cáncer gástrico/gastrointestinal superior (GI), cáncer de cabeza y cuello (H&N), cáncer urotelial son elegibles y debe haber fallado o no ser elegible para todas las opciones de tratamiento adecuadas según las pautas locales y debe tener evidencia de progresión radiográfica en la línea de terapia más reciente
• Los pacientes con cáncer urotelial que hayan recibido tratamiento previo con enfortumab vedotin (EV) son elegibles para el estudio. Los pacientes que recibieron EV y mostraron una progresión de la enfermedad dentro de los 6 meses posteriores al inicio del tratamiento están planificados para menos del 50 % del total de pacientes inscritos en la cohorte

Criterios de exclusión (todos los participantes):

• Tratamientos de quimioterapia dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio, otros tratamientos contra el cáncer, tratamiento dentro de los 28 días o 5 vidas medias, lo que sea más corto
• Tratamientos experimentales dentro de las 4 semanas de la primera dosis de BT5528
• Las toxicidades previas deben haberse resuelto a Grado 1 según los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) v 5.0 (excepto la alopecia que puede ser de Grado 2)
• Tratamiento actual con inhibidores o inductores potentes de CYP3A4 o inhibidores potentes de P-gp
• Sensibilidad conocida a cualquiera de los ingredientes del producto en investigación o monometil auristatina E (MMAE)
• Cualquier condición, terapia o anormalidad de laboratorio que pueda confundir los resultados del estudio, interferir con la participación del paciente o no sea lo mejor para el paciente participar en la opinión del investigador, incluidos, entre otros, criterios cardiovasculares específicos.
• Cirugía mayor (excluyendo la colocación de acceso vascular) dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio BT5528 y debe haberse recuperado adecuadamente antes de comenzar la terapia del estudio
• Recepción de la vacuna viva dentro de los 30 días del tratamiento del estudio
• Metástasis del SNC no tratadas o enfermedad leptomeníngea
• Hipertensión no controlada (PA sistólica ≥160 mmHg o PA diastólica ≥100 mmHg que no responde a la intervención) en la selección o antes del inicio del fármaco del estudio.

• Historial o evidencia actual de cualquier condición, terapia o anormalidad de laboratorio que pueda confundir los resultados del estudio, interferir con la participación del paciente o no es lo mejor para el interés del paciente participar en la opinión del Investigador incluyendo pero no limitado a :

  (a) Pacientes con antecedentes de un evento vascular cerebral (accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio), angina inestable, infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca congestiva o síntomas de clase III-IV de la New York Heart Association documentados dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis de BT5528 o : (i) Intervalo QT medio corregido en reposo (QTcF) >470 mseg (ii) Cualquier factor que aumente el riesgo de prolongación del intervalo QTc o riesgo de eventos arrítmicos como insuficiencia cardíaca, hipopotasemia, síndrome de QT prolongado congénito, antecedentes familiares de síndrome de QT prolongado o muerte súbita inexplicable menor de 40 años de edad, o cualquier medicación concomitante conocida por prolongar el intervalo QT (iii) Cualquier anomalía clínicamente importante (según la evaluación del investigador) en el ritmo, la conducción o la morfología de los electrocardiogramas (ECG) en reposo, por ejemplo, bloqueo completo de rama izquierda, bloqueo cardíaco de tercer grado

• Virus de inmunodeficiencia humana (VIH) conocido o síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA). Nota: Se permitirá el VIH bien controlado si el paciente cumple con todos los siguientes criterios en el momento de la inclusión:

  1. Recuento de células T CD4+ (CD4+) ≥350 células/uL;
  2. Carga viral del VIH <400 copias/mL
  3. Sin antecedentes de infección oportunista en los últimos 12 meses.
  4. En tratamiento antirretroviral (TAR) establecido durante al menos 4 semanas. Se permite el uso de la terapia antirretroviral, pero debe discutirse con el Monitor Médico caso por caso.
• Pacientes con antígeno de superficie de hepatitis B positivo y/o anticuerpo central anti-hepatitis B. Los pacientes con una prueba de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) negativa pueden recibir la terapia antiviral adecuada
• Infección por hepatitis C activa con carga viral positiva si el anticuerpo contra el virus de la hepatitis C (VHC) es positivo (si el anticuerpo es negativo, la carga viral no corresponde). Los pacientes que han sido tratados por infección por hepatitis C pueden incluirse si tienen una respuesta virológica sostenida documentada de ≥12 semanas.
• Eventos tromboembólicos y/o trastornos hemorrágicos 3 meses (p. ej., trombosis venosa profunda [TVP] o embolia pulmonar [EP]) antes de la primera dosis
• Historia previa de neumonitis con presencia de síntomas residuales
• Antecedentes de otra neoplasia maligna dentro de los 3 años anteriores a la primera dosis de BT5528, o cualquier evidencia de enfermedad residual de una neoplasia maligna previamente diagnosticada (excluyendo tratamiento adecuado con intención curativa carcinoma de células basales, células escamosas de la piel, neoplasia intraepitelial cervical/carcinoma cervical in situ o melanoma in situ o carcinoma ductal in situ de mama).
• Tratamiento antiinfeccioso sistémico o fiebre en los últimos 14 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio BT5528
• Condiciones psicológicas, familiares, sociológicas o geográficas que no permitan el cumplimiento del protocolo y/o los procedimientos de seguimiento descritos en el protocolo.

Criterios de exclusión adicionales (BT5528 en combinación con nivolumab):

• Intolerancia previa al inhibidor del punto de control inmunitario
• Hipersensibilidad conocida a la terapia con inhibidores de puntos de control
• Trasplante de órgano previo (incluso alogénico)
• Diagnóstico de inmunodeficiencia clínicamente relevante
• Infección sistémica activa que requiere tratamiento
• Más de 10 mg diarios de equivalente de prednisona u otro inmunosupresor fuerte
• Historia de enfermedad autoinmune excepto alopecia o vitíligo
• Antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial

Criterios de exclusión adicionales Cohorte de monoterapia de la Parte B:

• Pacientes con enfermedad leptomeníngea