Estudio canadiense de inflamación arterial en pacientes con diabetes y eventos vasculares: evaluación de la colchicina (CADENCE)

La inflamación es clave para la aterosclerosis y sus efectos graves (IM, accidente cerebrovascular) y representa un objetivo terapéutico potencialmente transformador. Varios ensayos recientes han revelado un posible beneficio en los resultados de pacientes con enfermedades cardiovasculares tratados con terapia antiinflamatoria. El ensayo LoDoCo mostró una reducción de los eventos cardiovasculares en pacientes con enfermedad arterial coronaria conocida que fueron tratados con colchicina (1). Aunque el ensayo LoDoCo mostró beneficios en los resultados y, de hecho, redujo el número de síndromes coronarios agudos en el grupo de tratamiento, el mecanismo de acción de la colchicina a nivel de la placa aterosclerótica en los pacientes aún se desconoce. El ensayo COLCOT se publicó recientemente y demostró aún más el beneficio potencial de la terapia antiinflamatoria con colchicina. En comparación con el placebo, la colchicina redujo significativamente el riesgo de eventos cardiovasculares en pacientes que recientemente sufrieron un infarto de miocardio (2). No está claro en este momento si la colchicina reduce principalmente el medio inflamatorio sistémico, reduciendo así la probabilidad de progresión de la placa y la formación de nuevas lesiones; o si tiene un efecto directo sobre la actividad local de las células inflamatorias "calientes", pacificando así la placa inflamatoria para reducir los eventos. Conocer el mecanismo de acción de la colchicina puede ayudar a identificar a los pacientes más adecuados para este nuevo enfoque.

Las imágenes de inflamación pueden representar una solución. Las imágenes PET-CT con 18F-fluorodesoxiglucosa (FDG) pueden definir la inflamación de la placa e identificar a los pacientes y las placas vulnerables a la ruptura y los eventos. La captación mejorada de FDG ocurre con terapias que redujeron de manera efectiva los eventos vasculares, pero no con terapias sin beneficios en los resultados. Es provocativo considerar estrategias de diagnóstico por imágenes de la inflamación que puedan tener un impacto positivo en las decisiones de terapia para producir una mejor selección de pacientes y mejores resultados.

El objetivo a largo plazo de esta investigación es determinar el efecto patobiológico de la colchicina sobre la inflamación de la placa y determinar si las imágenes de la inflamación pueden integrarse en la evaluación clínica para personalizar las decisiones sobre las terapias antiinflamatorias. Como primer paso para este objetivo, los investigadores proponen que el estudio CADENCE es el primer paso hacia este objetivo; es un estudio mecanicista y de prueba de concepto que será la base para un futuro RCT definitivo de segunda fase que integre imágenes de inflamación y estrategias de biomarcadores.

El objetivo principal es determinar el efecto de la colchicina sobre la inflamación de la placa en las carótidas y la aorta torácica mediante FDG PET en pacientes con diabetes (DM2) o prediabetes y eventos vasculares recientes (SCA/IM, AIT, accidente cerebrovascular).

Los objetivos secundarios incluyen definir si las imágenes basales de inflamación o los biomarcadores predicen la respuesta inflamatoria.

Los objetivos exploratorios definirán las diferencias en la respuesta a la colchicina: i) en pacientes con eventos coronarios versus cerebrales; ii) en diferentes lechos vasculares; iii) relaciones de imágenes de inflamación con otros biomarcadores.

Métodos:

En CADENCE, los pacientes con DM2 o prediabetes y un no STEMI reciente, STEMI, accidente cerebrovascular o AIT serán reclutados para uno de los 2 brazos: colchicina 0,6 mg al día; o placebo. Al inicio ya los 6 meses: los pacientes tendrán FDG PET-CT de carótidas y aorta; a los 0, 3 y 6 meses: evaluación clínica y toma de muestras de sangre para biomarcadores de inflamación (p. ej. hsCRP, IL-6, IL-1β, TNF-α, MCP-1). El criterio principal de valoración será el cambio en la inflamación a lo largo de 6 meses medido como proporción de tejido a sangre (TBR) de FDG.

Resultados esperados:

Se espera que la colchicina reduzca la inflamación arterial medida mediante FDG PET/CT y reduzca los biomarcadores de inflamación sistémica. Esto validaría que el mecanismo de acción de la colchicina es más que un efecto sistémico sino también una acción local a nivel de la pared del vaso y la placa. Esto identificaría aún más la inflamación arterial en las imágenes como un nuevo objetivo terapéutico potencial para aquellos con alto riesgo de eventos cardiovasculares. Tales datos de prueba de concepto respaldarían un RCT definitivo para evaluar y definir el potencial de nuevas estrategias de imágenes de biomarcadores para dirigir decisiones para nuevas terapias antiinflamatorias en esta población.

Las terapias actuales se enfocan en la estenosis o isquemia de la lesión con resultados contradictorios. El uso de imágenes de inflamación para dirigir tratamientos probados sería un cambio de paradigma audaz que cambiaría la práctica.