Kanadische Studie zur arteriellen Entzündung bei Patienten mit Diabetes und vaskulären Ereignissen: Bewertung von Colchicin (CADENCE)

Entzündungen sind ein Schlüssel zur Atherosklerose und ihren schwerwiegenden Auswirkungen (MI, Schlaganfall) und stellen ein potenziell transformatives therapeutisches Ziel dar. Mehrere kürzlich durchgeführte Studien haben einen potenziellen Nutzen für Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen gezeigt, die mit einer entzündungshemmenden Therapie behandelt werden. Die LoDoCo-Studie zeigte eine Verringerung kardiovaskulärer Ereignisse bei Patienten mit bekannter koronarer Herzkrankheit, die mit Colchicin behandelt wurden (1). Obwohl die LoDoCo-Studie Ergebnisvorteile zeigte und tatsächlich die Anzahl der akuten Koronarsyndrome in der Behandlungsgruppe reduzierte, bleibt der Wirkungsmechanismus von Colchicin auf der Ebene der atherosklerotischen Plaque bei Patienten unbekannt. Die kürzlich veröffentlichte COLCOT-Studie hat den potenziellen Nutzen einer entzündungshemmenden Therapie mit Colchicin weiter aufgezeigt. Im Vergleich zu Placebo reduzierte Colchicin das Risiko kardiovaskulärer Ereignisse bei Patienten, die kürzlich einen Myokardinfarkt erlitten hatten, signifikant (2). Es ist derzeit nicht klar, ob Colchicin hauptsächlich das systemische Entzündungsmilieu reduziert und somit die Wahrscheinlichkeit einer Plaqueprogression und der Bildung neuer Läsionen verringert; oder ob es eine direkte Wirkung auf die lokale "heiße" Entzündungszellaktivität hat und somit die entzündliche Plaque beruhigt, um Ereignisse zu reduzieren. Ein Einblick in den Wirkungsmechanismus von Colchicin kann helfen, die am besten geeigneten Patienten für diesen neuartigen Ansatz zu identifizieren.

Entzündungsbildgebung kann eine Lösung darstellen. Die PET-CT-Bildgebung mit 18F-Fluordeoxyglukose (FDG) kann Plaque-Entzündungen definieren und Patienten und Plaques identifizieren, die für Rupturen und Ereignisse anfällig sind. Eine verbesserte FDG-Aufnahme tritt bei Therapien auf, die vaskuläre Ereignisse wirksam reduzierten, jedoch nicht bei Therapien ohne Ergebnisvorteil. Es ist provokativ, Strategien zur Bildgebung von Entzündungen in Betracht zu ziehen, die sich positiv auf Therapieentscheidungen auswirken können, um eine bessere Patientenauswahl und bessere Ergebnisse zu erzielen.

Das langfristige Ziel dieser Forschung ist es, die pathobiologische Wirkung von Colchicin auf Plaque-Entzündungen zu bestimmen und festzustellen, ob die Bildgebung von Entzündungen in die klinische Bewertung integriert werden kann, um Entscheidungen für entzündungshemmende Therapien zu personalisieren. Als ersten Schritt für dieses Ziel schlagen die Forscher vor, dass die CADENCE-Studie der erste Schritt in Richtung dieses Ziels ist; Es handelt sich um eine mechanistische und Proof-of-Concept-Studie, die die Grundlage für eine zukünftige endgültige RCT der zweiten Phase bilden wird, die Entzündungsbildgebung und Biomarker-Strategien integriert.

Das primäre Ziel ist die Bestimmung der Wirkung von Colchicin auf Plaque-Entzündungen in den Halsschlagadern und der thorakalen Aorta mittels FDG-PET bei Patienten mit Diabetes (T2DM) oder Prädiabetes und kürzlich aufgetretenen vaskulären Ereignissen (ACS/MI, TIA, Schlaganfall).

Zu den sekundären Zielen gehört die Definition, ob die Baseline-Entzündungsbildgebung oder Biomarker die Entzündungsreaktion vorhersagen.

Untersuchungsziele werden Unterschiede in der Reaktion auf Colchicin definieren: i) bei Patienten mit koronaren versus zerebralen Ereignissen; ii) in verschiedenen Gefäßbetten; iii) Beziehungen der Entzündungsbildgebung zu anderen Biomarkern.

Methoden:

Bei CADENCE werden Patienten mit T2DM oder Prädiabetes und kürzlich aufgetretenem NonSTEMI, STEMI, Schlaganfall oder TIA in einen von 2 Armen rekrutiert: Colchicin 0,6 mg täglich; oder Placebos. Zu Studienbeginn und nach 6 Monaten: Die Patienten erhalten ein FDG-PET-CT der Halsschlagadern und der Aorta; nach 0, 3 und 6 Monaten: klinische Bewertung und Blutentnahme für Entzündungsbiomarker (z. B. hsCRP, IL-6, IL-1β, TNF-α, MCP-1). Der primäre Endpunkt ist die Veränderung der Entzündung über 6 Monate, gemessen als FDG-Verhältnis von Gewebe zu Blut (TBR).

Erwartete Ergebnisse:

Es wird erwartet, dass Colchicin die mittels FDG-PET/CT gemessene arterielle Entzündung und die Biomarker der systemischen Entzündung reduzieren wird. Dies würde bestätigen, dass der Wirkungsmechanismus von Colchicin mehr als eine systemische Wirkung ist, sondern auch eine lokale Wirkung auf der Ebene der Gefäßwand und der Plaque. Dies würde die arterielle Entzündung bei der Bildgebung als potenzielles neues therapeutisches Ziel für diejenigen mit hohem Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse weiter identifizieren. Solche Proof-of-Concept-Daten würden eine endgültige RCT unterstützen, um das Potenzial neuer Biomarker-Bildgebungsstrategien zu bewerten und zu definieren, um Entscheidungen für neuartige entzündungshemmende Therapien in dieser Population zu lenken.

Gegenwärtige Therapien konzentrieren sich auf Läsionsstenose oder Ischämie mit widersprüchlichen Ergebnissen. Der Einsatz der Bildgebung von Entzündungen zur Steuerung bewährter Behandlungen wäre ein mutiger Paradigmenwechsel, der die Praxis verändert.