Kanadyjskie badanie stanu zapalnego tętnic u pacjentów z cukrzycą i zdarzeniami naczyniowymi: ocena kolchicyny (CADENCE)

Zapalenie jest kluczem do miażdżycy i jej poważnych skutków (zawał mięśnia sercowego, udar) i stanowi potencjalnie transformacyjny cel terapeutyczny. Kilka niedawnych badań wykazało potencjalne korzyści u pacjentów z chorobami układu krążenia, którzy są leczeni terapią przeciwzapalną. Badanie LoDoCo wykazało zmniejszenie częstości incydentów sercowo-naczyniowych u pacjentów z rozpoznaną chorobą wieńcową leczonych kolchicyną (1). Chociaż badanie LoDoCo wykazało korzystne wyniki i faktycznie zmniejszyło liczbę ostrych zespołów wieńcowych w grupie leczonej, mechanizm działania kolchicyny na poziomie blaszki miażdżycowej u pacjentów pozostaje nieznany. Niedawno opublikowano badanie COLCOT, w którym dodatkowo wykazano potencjalne korzyści z leczenia przeciwzapalnego kolchicyną. W porównaniu z placebo kolchicyna znacznie zmniejszała ryzyko incydentów sercowo-naczyniowych u pacjentów, którzy niedawno przebyli zawał mięśnia sercowego (2). Obecnie nie jest jasne, czy kolchicyna głównie zmniejsza ogólnoustrojowe środowisko zapalne, zmniejszając w ten sposób prawdopodobieństwo progresji blaszki miażdżycowej i powstawania nowych zmian; lub czy ma bezpośredni wpływ na lokalną „gorącą” aktywność komórek zapalnych, łagodząc w ten sposób płytkę zapalną w celu zmniejszenia liczby zdarzeń. Wgląd w mechanizm działania kolchicyny może pomóc w identyfikacji pacjentów najbardziej odpowiednich do tego nowatorskiego podejścia.

Rozwiązaniem może być obrazowanie stanu zapalnego. Obrazowanie PET-CT z użyciem 18F-fluorodeoksyglukozy (FDG) może określić stan zapalny blaszki miażdżycowej i zidentyfikować pacjentów oraz blaszki podatne na pęknięcie i zdarzenia. Lepszy wychwyt FDG występuje w przypadku terapii, które skutecznie zmniejszają incydenty naczyniowe, ale nie w przypadku terapii, które nie przynoszą korzyści. Prowokujące jest rozważenie strategii obrazowania zapalenia, które mogą pozytywnie wpłynąć na decyzje dotyczące terapii, aby zapewnić lepszą selekcję pacjentów i wyniki.

Długoterminowym celem tych badań jest określenie patobiologicznego wpływu kolchicyny na stan zapalny blaszki miażdżycowej i określenie, czy obrazowanie stanu zapalnego można włączyć do oceny klinicznej w celu spersonalizowania decyzji dotyczących terapii przeciwzapalnych. Jako pierwszy krok do tego celu badacze proponują Badanie CADENCE jest pierwszym krokiem w tym kierunku; jest to badanie mechanistyczne i potwierdzające słuszność koncepcji, które będzie podstawą przyszłego ostatecznego RCT drugiej fazy, integrującego strategie obrazowania stanu zapalnego i biomarkerów.

Podstawowym celem jest określenie wpływu kolchicyny na stan zapalny blaszki miażdżycowej w tętnicach szyjnych i aorcie piersiowej za pomocą FDG PET u pacjentów z cukrzycą (T2DM) lub stanem przedcukrzycowym oraz niedawno przebytymi incydentami naczyniowymi (ACS/MI, TIA, udar).

Cele drugorzędne obejmują określenie, czy podstawowe obrazowanie stanu zapalnego lub biomarkery pozwalają przewidzieć odpowiedź na stan zapalny.

Cele eksploracyjne określą różnice w odpowiedzi na kolchicynę: i) u pacjentów z incydentami wieńcowymi i mózgowymi; ii) w różnych łożyskach naczyniowych; iii) powiązania obrazowania stanu zapalnego z innymi biomarkerami.

Metody:

W badaniu CADENCE pacjenci z cukrzycą typu 2 lub stanem przedcukrzycowym oraz niedawno przebytym NSTEMI, STEMI, udarem mózgu lub TIA będą rekrutowani do jednej z 2 grup: kolchicyna 0,6 mg na dobę; lub placebo. Na początku badania i po 6 miesiącach: pacjenci będą poddani FDG PET-CT tętnic szyjnych i aorty; w 0, 3 i 6 miesiącu: ocena kliniczna i pobranie krwi w kierunku biomarkerów stanu zapalnego (np. hsCRP, IL-6, IL-1β, TNF-α, MCP-1). Pierwszorzędowym punktem końcowym będzie zmiana stanu zapalnego w ciągu 6 miesięcy mierzona jako stosunek tkanki do krwi (FDG TBR).

Oczekiwane rezultaty:

Oczekuje się, że kolchicyna zmniejszy zapalenie tętnic mierzone za pomocą FDG PET/CT i zmniejszy biomarkery zapalenia ogólnoustrojowego. Potwierdziłoby to, że mechanizm działania kolchicyny jest czymś więcej niż działaniem ogólnoustrojowym, ale także działaniem lokalnym na poziomie ściany naczynia i blaszki miażdżycowej. Pozwoliłoby to dodatkowo zidentyfikować zapalenie tętnic w obrazowaniu jako potencjalny nowy cel terapeutyczny dla osób z wysokim ryzykiem zdarzeń sercowo-naczyniowych. Takie dane potwierdzające słuszność koncepcji wspierałyby ostateczny RCT w celu oceny i zdefiniowania potencjału nowych strategii obrazowania biomarkerów w celu kierowania decyzjami dotyczącymi nowych terapii przeciwzapalnych w tej populacji.

Obecne terapie koncentrują się na zwężeniu lub niedokrwieniu zmiany chorobowej, a wyniki są sprzeczne. Wykorzystanie obrazowania stanu zapalnego do kierowania sprawdzonymi metodami leczenia byłoby odważną zmianą paradygmatu zmieniającą praktykę.