Kanadská studie arteriálního zánětu u pacientů s diabetem a cévními příhodami: hodnocení kolchicinu (CADENCE)

Zánět je klíčem k ateroskleróze a jejím vážným následkům (IM, mrtvice) a představuje potenciálně transformativní terapeutický cíl. Několik nedávných studií odhalilo potenciální přínos u pacientů s kardiovaskulárním onemocněním, kteří jsou léčeni protizánětlivou terapií. Studie LoDoCo prokázala snížení kardiovaskulárních příhod u pacientů se známým onemocněním koronárních tepen, kteří byli léčeni kolchicinem (1). Ačkoli studie LoDoCo prokázala výsledný přínos a ve skutečnosti snížila počet akutních koronárních syndromů v léčené skupině, mechanismus účinku kolchicinu na úrovni aterosklerotického plátu u pacientů zůstává neznámý. Nedávno byla publikována studie COLCOT, která dále prokázala potenciální přínos protizánětlivé léčby kolchicinem. Ve srovnání s placebem kolchicin významně snížil riziko kardiovaskulárních příhod u pacientů, kteří nedávno prodělali infarkt myokardu (2). V současné době není jasné, zda kolchicin snižuje především systémové zánětlivé prostředí, a tím snižuje pravděpodobnost progrese plaku a tvorby nových lézí; nebo zda má přímý vliv na lokální "horkou" zánětlivou buněčnou aktivitu, a tak zpacifikuje zánětlivý plak, aby se snížily události. Nahlédnutí do mechanismu účinku kolchicinu může pomoci identifikovat nejvhodnější pacienty pro tento nový přístup.

Řešením může být zobrazení zánětu. 18F-fluorodeoxyglukóza (FDG) PET-CT zobrazení může definovat zánět plaku a identifikovat pacienty a plaky náchylné k ruptuře a událostem. Zlepšené vychytávání FDG nastává u terapií, které účinně redukují cévní příhody, ale ne u terapií bez přínosu. Je provokativní uvažovat o strategiích zobrazování zánětu, které mohou pozitivně ovlivnit rozhodnutí o léčbě a přinést lepší výběr pacientů a lepší výsledky.

Dlouhodobým cílem tohoto výzkumu je určit patobiologický účinek kolchicinu na zánět plaku a určit, zda lze zobrazování zánětu integrovat do klinického hodnocení, aby bylo možné personalizovat rozhodnutí o protizánětlivé terapii. Jako první krok k tomuto cíli navrhují řešitelé Studie CADENCE je prvním krokem k tomuto cíli; je to mechanická a proof-of-concept studie, která bude základem pro budoucí 2. fázi definitivní RCT integrující zobrazování zánětu a strategie biomarkerů.

Primárním cílem je určit účinek kolchicinu na zánět plaku v karotidách a hrudní aortě pomocí FDG PET u pacientů s diabetem (T2DM) nebo prediabetem a nedávnými cévními příhodami (AKS/IM, TIA, cévní mozková příhoda).

Sekundární cíle zahrnují definování, zda základní zobrazení zánětu nebo biomarkery předpovídají zánětlivou odpověď.

Průzkumné cíle budou definovat rozdíly v odpovědi na kolchicin: i) u pacientů s koronárními versus cerebrálními příhodami; ii) v různých cévních řečištích; iii) vztahy zobrazení zánětu k jiným biomarkerům.

Metody:

U pacientů CADENCE s T2DM nebo prediabetem a nedávnou NonSTEMI, STEMI, cévní mozkovou příhodou nebo TIA budou zařazeni do jedné ze 2 větví: kolchicin 0,6 mg denně; nebo placebo. Na začátku a za 6 měsíců: pacienti budou mít FDG PET-CT karotid a aorty; v 0., 3. a 6. měsíci: klinické hodnocení a odběr krve na biomarkery zánětu (např. hsCRP, IL-6, IL-1β, TNF-α, MCP-1). Primárním cílovým parametrem bude změna zánětu během 6 měsíců měřená jako FDG poměr tkáně a krve (TBR).

Očekávané výsledky:

Očekává se, že kolchicin sníží arteriální zánět měřený pomocí FDG PET/CT a sníží biomarkery systémového zánětu. To by potvrdilo, že mechanismus účinku kolchicinu je více než systémový účinek, ale také lokální účinek na úrovni cévní stěny a plaku. To by dále identifikovalo arteriální zánět při zobrazování jako potenciální nový terapeutický cíl pro osoby s vysokým rizikem KV příhod. Taková data proof-of-concept by podpořila definitivní RCT k vyhodnocení a definování potenciálu pro nové strategie zobrazování biomarkerů, které by řídily rozhodnutí o nových protizánětlivých terapiích v této populaci.

Současné terapie se zaměřují na stenózu nebo ischemii lézí s protichůdnými výsledky. Použití zobrazování zánětu k nasměrování osvědčené léčby by bylo odvážným posunem paradigmatu, který by změnil praxi.