Estudo Canadense de Inflamação Arterial em Pacientes com Diabetes e Eventos Vasculares: Avaliação da Colchicina (CADENCE)

A inflamação é a chave para a aterosclerose e seus efeitos graves (IM, acidente vascular cerebral) e representa um alvo terapêutico potencialmente transformador. Vários estudos recentes revelaram benefício potencial em pacientes com doença cardiovascular tratados com terapia anti-inflamatória. O estudo LoDoCo mostrou uma redução nos eventos cardiovasculares em pacientes com doença arterial coronariana conhecida que foram tratados com colchicina (1). Embora o estudo LoDoCo tenha mostrado benefício no resultado e, de fato, reduzido o número de síndromes coronarianas agudas no grupo de tratamento, o mecanismo de ação da colchicina no nível da placa aterosclerótica em pacientes permanece desconhecido. O estudo COLCOT foi publicado recentemente, o que demonstrou ainda mais o benefício potencial da terapia anti-inflamatória com colchicina. Em comparação com o placebo, a colchicina reduziu significativamente o risco de eventos cardiovasculares em pacientes que sofreram recentemente um infarto do miocárdio (2). Não está claro até o momento se a colchicina reduz principalmente o meio inflamatório sistêmico, reduzindo assim a probabilidade de progressão da placa e formação de novas lesões; ou se tem um efeito direto na atividade das células inflamatórias "quentes" locais, pacificando assim a placa inflamatória para reduzir eventos. A compreensão do mecanismo de ação da colchicina pode ajudar a identificar os pacientes mais adequados para essa nova abordagem.

A imagem da inflamação pode representar uma solução. A imagem PET-CT com 18F-fluorodesoxiglicose (FDG) pode definir a inflamação da placa e identificar pacientes e placas vulneráveis ​​a rupturas e eventos. A captação melhorada de FDG ocorre com terapias que efetivamente reduzem eventos vasculares, mas não com terapias sem benefício de resultado. É provocativo considerar estratégias de imagem de inflamação que possam impactar positivamente as decisões de terapia para produzir uma melhor seleção de pacientes e resultados.

O objetivo de longo prazo desta pesquisa é determinar o efeito patobiológico da colchicina na inflamação da placa e determinar se a imagem da inflamação pode ser integrada à avaliação clínica para personalizar as decisões para terapias anti-inflamatórias. Como primeiro passo para esse objetivo, os pesquisadores propõem que o estudo CADENCE seja o primeiro passo para esse objetivo; é um estudo mecanicista e de prova de conceito que será a base para um futuro RCT definitivo de 2ª fase integrando estratégias de imagem de inflamação e biomarcadores.

O objetivo principal é determinar o efeito da colchicina na inflamação da placa nas carótidas e na aorta torácica usando FDG PET em pacientes com diabetes (T2DM) ou pré-diabetes e eventos vasculares recentes (ACS/MI, TIA, acidente vascular cerebral).

Os objetivos secundários incluem definir se a imagem basal da inflamação ou os biomarcadores predizem a resposta inflamatória.

Os objetivos exploratórios definirão diferenças na resposta à colchicina: i) em pacientes com eventos coronários versus cerebrais; ii) em diferentes leitos vasculares; iii) relações da imagem da inflamação com outros biomarcadores.

Métodos:

No CADENCE, os pacientes com DM2 ou pré-diabetes e um recente não STEMI, STEMI, acidente vascular cerebral ou AIT serão recrutados para um dos 2 braços: colchicina 0,6 mg por dia; ou placebo. No início do estudo e 6 meses: os pacientes farão FDG PET-CT de carótidas e aorta; aos 0, 3 e 6 meses: avaliação clínica e coleta de sangue para biomarcadores de inflamação (por exemplo, hsCRP, IL-6, IL-1β, TNF-α, MCP-1). O endpoint primário será a mudança na inflamação ao longo de 6 meses medida como tecido FDG para relação sangue (TBR).

Resultados esperados:

Espera-se que a colchicina reduza a inflamação arterial medida usando FDG PET/CT e reduza os biomarcadores de inflamação sistêmica. Isso validaria que o mecanismo de ação da colchicina é mais do que um efeito sistêmico, mas também uma ação local ao nível da parede do vaso e da placa. Isso identificaria ainda mais a inflamação arterial na imagem como um novo alvo terapêutico potencial para aqueles com alto risco de eventos CV. Esses dados de prova de conceito dariam suporte a um RCT definitivo para avaliar e definir o potencial de novas estratégias de imagem de biomarcadores para direcionar decisões para novas terapias anti-inflamatórias nessa população.

As terapias atuais focam na estenose ou isquemia da lesão com resultados conflitantes. O uso de imagens de inflamação para direcionar tratamentos comprovados seria uma mudança de paradigma ousada na prática.