Studio canadese sull'infiammazione arteriosa nei pazienti con diabete ed eventi vascolari: valutazione della colchicina (CADENCE)

L'infiammazione è una chiave per l'aterosclerosi e i suoi gravi effetti (IM, ictus) e rappresenta un obiettivo terapeutico potenzialmente trasformativo. Diversi studi recenti hanno rivelato un potenziale beneficio in termini di risultati nei pazienti con malattie cardiovascolari trattati con terapia antinfiammatoria. Lo studio LoDoCo ha mostrato una riduzione degli eventi cardiovascolari nei pazienti con malattia coronarica nota trattati con colchicina (1). Sebbene lo studio LoDoCo abbia mostrato un risultato positivo, e di fatto abbia ridotto il numero di sindromi coronariche acute nel gruppo di trattamento, il meccanismo d'azione della colchicina a livello della placca aterosclerotica nei pazienti rimane sconosciuto. Recentemente è stato pubblicato lo studio COLCOT che ha ulteriormente dimostrato il potenziale beneficio della terapia antinfiammatoria con la colchicina. Rispetto al placebo, la colchicina ha ridotto significativamente il rischio di eventi cardiovascolari per i pazienti che hanno recentemente avuto un infarto del miocardio (2). Non è chiaro al momento se la colchicina riduca principalmente l'ambiente infiammatorio sistemico, riducendo così la probabilità di progressione della placca e formazione di nuove lesioni; o se ha un effetto diretto sull'attività delle cellule infiammatorie "calde" locali, pacificando così la placca infiammatoria per ridurre gli eventi. La comprensione del meccanismo d'azione della colchicina può aiutare a identificare i pazienti più adatti per questo nuovo approccio.

L'imaging dell'infiammazione può rappresentare una soluzione. L'imaging PET-TC con 18F-fluorodesossiglucosio (FDG) può definire l'infiammazione della placca e identificare pazienti e placche vulnerabili a rotture ed eventi. Un migliore assorbimento di FDG si verifica con terapie che riducono efficacemente gli eventi vascolari, ma non con terapie senza beneficio in termini di esito. È provocatorio considerare strategie di imaging dell'infiammazione che possono avere un impatto positivo sulle decisioni terapeutiche per ottenere una migliore selezione dei pazienti e risultati.

L'obiettivo a lungo termine di questa ricerca è determinare l'effetto patobiologico della colchicina sull'infiammazione della placca e determinare se l'imaging dell'infiammazione può essere integrato nella valutazione clinica per personalizzare le decisioni per le terapie anti-infiammatorie. Come primo passo verso questo obiettivo, i ricercatori propongono Lo studio CADENCE è il primo passo verso questo obiettivo; è uno studio meccanicistico e proof-of-concept che sarà la base per un futuro RCT definitivo di seconda fase che integri l'imaging dell'infiammazione e le strategie dei biomarcatori.

L'obiettivo primario è determinare l'effetto della colchicina sull'infiammazione della placca nelle carotidi e nell'aorta toracica mediante FDG PET in pazienti con diabete (T2DM) o pre-diabete ed eventi vascolari recenti (ACS/MI, TIA, ictus).

Gli obiettivi secondari includono la definizione se l'imaging dell'infiammazione al basale o i biomarcatori predicono la risposta all'infiammazione.

Gli obiettivi esplorativi definiranno le differenze nella risposta alla colchicina: i) nei pazienti con eventi coronarici rispetto a quelli cerebrali; ii) in diversi letti vascolari; iii) relazioni dell'imaging infiammatorio con altri biomarcatori.

Metodi:

In CADENCE i pazienti con T2DM o pre-diabete e un recente NonSTEMI, STEMI, ictus o TIA saranno reclutati in uno dei 2 bracci: colchicina 0,6 mg al giorno; o placebo. Al basale e 6 mesi: i pazienti avranno FDG PET-TC delle carotidi e dell'aorta; a 0, 3 e 6 mesi: valutazione clinica e prelievo di sangue per biomarcatori di infiammazione (es. hsCRP, IL-6, IL-1β, TNF-α, MCP-1). L'endpoint primario sarà la variazione dell'infiammazione nell'arco di 6 mesi misurata come rapporto tessuto/sangue FDG (TBR).

Risultati attesi:

Si prevede che la colchicina ridurrà l'infiammazione arteriosa misurata mediante FDG PET/TC e ridurrà i biomarcatori dell'infiammazione sistemica. Ciò confermerebbe che il meccanismo d'azione della colchicina è più di un effetto sistemico ma anche un'azione locale a livello della parete vasale e della placca. Ciò identificherebbe ulteriormente l'infiammazione arteriosa all'imaging come un potenziale nuovo bersaglio terapeutico per le persone ad alto rischio di eventi CV. Tali dati proof-of-concept sosterrebbero un RCT definitivo per valutare e definire il potenziale di nuove strategie di imaging dei biomarcatori per indirizzare le decisioni per nuove terapie anti-infiammatorie in questa popolazione.

Le attuali terapie si concentrano sulla stenosi o ischemia della lesione con risultati contrastanti. L'uso dell'imaging infiammatorio per dirigere trattamenti comprovati sarebbe un audace cambiamento di paradigma che cambia la pratica.