Canadisk undersøgelse af arteriel inflammation hos patienter med diabetes og vaskulære hændelser: Evaluering af colchicin (CADENCE)

Inflammation er en nøgle til åreforkalkning og dens alvorlige virkninger (MI, slagtilfælde) og repræsenterer et potentielt transformativt terapeutisk mål. Adskillige nylige forsøg har afsløret potentielle udfaldsfordele hos patienter med hjerte-kar-sygdomme, som behandles med anti-inflammatorisk terapi. LoDoCo-studiet viste en reduktion i kardiovaskulære hændelser hos patienter med kendt koronararteriesygdom, som blev behandlet med colchicin (1). Selvom LoDoCo-forsøget viste resultatfordel og faktisk reducerede antallet af akutte koronare syndromer i behandlingsgruppen, er colchicins virkningsmekanisme på niveauet af den aterosklerotiske plak hos patienter ukendt. COLCOT-forsøget blev for nylig offentliggjort, som yderligere demonstrerede den potentielle fordel ved antiinflammatorisk behandling med colchicin. Sammenlignet med placebo reducerede colchicin signifikant risikoen for kardiovaskulære hændelser for patienter, der for nylig har oplevet et myokardieinfarkt (2). Det er ikke klart på nuværende tidspunkt, om colchicin hovedsageligt reducerer det systemiske inflammatoriske miljø og dermed reducerer sandsynligheden for plakprogression og ny læsionsdannelse; eller om det har en direkte effekt på lokal "varme" inflammatorisk celleaktivitet og dermed pacificerer den inflammatoriske plak for at reducere hændelser. Indsigt i colchicins virkningsmekanisme kan hjælpe med at identificere de bedst egnede patienter til denne nye tilgang.

Inflammation billeddannelse kan repræsentere en løsning. 18F-fluorodeoxyglucose (FDG) PET-CT-billeddannelse kan definere plaque-inflammation og identificere patienter og plaques, der er sårbare over for ruptur og hændelser. Forbedret FDG-optagelse forekommer med terapier, der effektivt reducerede vaskulære hændelser, men ikke med terapier uden udbytte. Det er provokerende at overveje inflammationsbilleddannelsesstrategier, der kan have en positiv indvirkning på terapibeslutninger for at give bedre patientvalg og -resultater.

Det langsigtede mål med denne forskning er at bestemme den patobiologiske effekt af colchicin på plaque-inflammation og afgøre, om inflammationsbilleddannelse kan integreres i klinisk vurdering for at tilpasse beslutninger om anti-inflammationsterapier. Som det første skridt til dette mål foreslår efterforskerne, at CADENCE-studiet er det første skridt mod dette mål; det er et mekanistisk og proof-of-concept-studie, der vil være grundlaget for en fremtidig 2. fase definitiv RCT, der integrerer inflammationsbilleddannelse og biomarkørstrategier.

Det primære mål er at bestemme colchicins effekt på plakbetændelse i carotiderne og thoraxaorta ved hjælp af FDG PET hos patienter med diabetes (T2DM) eller præ-diabetes og nylige vaskulære hændelser (ACS/MI, TIA, slagtilfælde).

Sekundære mål inkluderer at definere, om baseline-inflammationsbilleddannelse eller biomarkører forudsiger inflammationsreaktionen.

Eksplorative mål vil definere forskelle i respons på colchicin: i) hos patienter med koronare versus cerebrale hændelser; ii) i forskellige vaskulære senge; iii) forhold mellem inflammationsbilleddannelse og andre biomarkører.

Metoder:

Hos CADENCE patienter med T2DM eller præ-diabetes og en nylig NonSTEMI, STEMI, slagtilfælde eller TIA vil blive rekrutteret til en af ​​2 arme: colchicin 0,6 mg dagligt; eller placebo. Ved baseline og 6 måneder: patienter vil have FDG PET-CT af carotider og aorta; efter 0, 3 og 6 måneder: klinisk evaluering og blodprøvetagning for inflammationsbiomarkører (f.eks. hsCRP, IL-6, IL-1β, TNF-α, MCP-1). Det primære endepunkt vil være ændringen i inflammation over 6 måneder målt som FDG væv til blod ratio (TBR).

Forventede resultater:

Det forventes, at colchicin vil reducere arteriel inflammation målt ved hjælp af FDG PET/CT og reducere biomarkører for systemisk inflammation. Dette ville bekræfte, at colchicins virkningsmekanisme er mere end en systemisk virkning, men også en lokal virkning på niveau med karvæggen og plak. Dette vil yderligere identificere arteriel inflammation på billeddannelse som et potentielt nyt terapeutisk mål for dem med høj risiko for CV-hændelser. Sådanne proof-of-concept-data ville understøtte en endelig RCT til at evaluere og definere potentialet for nye biomarkør-billeddannelsesstrategier til at styre beslutninger om nye anti-inflammationsterapier i denne population.

Nuværende terapier fokuserer på læsionsstenose eller iskæmi med modstridende resultater. Brug af inflammationsbilleddannelse til at lede gennemprøvede behandlinger ville være et modigt praksisskiftende paradigmeskift.