Mutaciones de la línea germinal CDH1 en el cáncer de mama lobulillar

El carcinoma lobulillar de mama invasivo (ILBC) representa el 5-15% de todos los CM invasivos. El LBC presenta diferencias relevantes en los perfiles transcriptómicos, el patrón metastásico y el comportamiento clínico en comparación con el BC ductal infiltrante.

El gen CDH1 (OMIM no. 192090), ubicado en el cromosoma 16q22.1, codifica para la proteína E-cadherina, un regulador clave de la adhesión celular. La pérdida de expresión de E-cadherina se detecta con frecuencia en LBC.

Las mutaciones de pérdida de función de la línea germinal CDH1 están asociadas con el síndrome de predisposición al cáncer autosómico dominante, cáncer gástrico difuso hereditario (HDGC; OMIM no. 137215). Se estima que el riesgo acumulativo de LBC para mujeres con una mutación CDH1 es del 42 % (IC del 95 %: 23 % a 68 %) a los 80 años, cuando es un componente del síndrome HDGC.

Recientemente, se han publicado guías clínicas actualizadas para los criterios de prueba de CDH1. Para LBC, se ha sugerido la detección genética de CDH1 para familias con diagnóstico de DGC y LBC (un diagnóstico antes de los 50 años) y pacientes con LBC bilateral o familiar antes de los 50 años.

Recientemente, algunos autores describieron mutaciones de la línea germinal CDH1 en mujeres con ILBC in situ o de inicio temprano (<45 o <50) y bilaterales in situ o ILBC sin antecedentes familiares de HDGC. Estos resultados están abriendo un nuevo escenario, lo que sugiere que CDH1 podría ser un gen de susceptibilidad para LBC en mujeres sin antecedentes familiares de DGC.

Los investigadores han revisado todos los datos de la literatura sobre las mutaciones de la línea germinal LBC y CDH1 de inicio temprano, excluyendo las genealogías asociadas con los DGC. En detalle, se examinaron 482 casos de LBC para detectar mutaciones constitucionales de CDH1. Se documentaron antecedentes familiares de carcinoma de mama en el 40,7 % de los probandos considerados y el 20,3 % presentó manifestación de CM bilateral. La edad media de inicio fue de 46 años. Se han reportado 14 alteraciones deletéreas de novelas (2,9 %); 5 fueron missense (35,7 %), 3 mutaciones afectaron los sitios de splicing (21,4 %), 3 deleciones (21,4 %), 2 inserciones (14,3 %) y 1 codón de parada (7,2 %). Estas mutaciones afectan a diferentes dominios del gen CDH1, abarcando casi todos los límites de 16 exones e intrones 1-7-13. Dos mutaciones de sentido erróneo se definieron como variantes potencialmente patógenas en análisis in vitro e in silico [Corso et al. Fam Cancer 2016]. En general, alrededor del 3 % de la población examinada con LBC tiene una mutación.

Hasta la fecha, no se han identificado indicadores genéticos claros de un mayor riesgo en pacientes con cáncer de mama lobulillar (LBC).

El primer objetivo de este estudio es investigar la prevalencia de CDH1 en esta población específica de mujeres con inicio temprano (<45 o <50) in situ o ILBC, LBC bilateral o LBC sin antecedentes familiares de HDGC.

Los investigadores plantean la hipótesis de que CDH1 es un gen de susceptibilidad para LBC y que se debe describir un síndrome nuevo y raro (llamado LBC hereditario), independiente del entorno clásico de HDGC, especialmente en sujetos con inicio temprano de LBC, antes de los 45 años en el momento del diagnóstico. , y en la manifestación de LBC bilateral.