CDH1-kimlinjemutationer i lobulær brystkræft

Invasivt lobulært brystcarcinom (ILBC) repræsenterer 5-15% af alle invasive BC'er. LBC præsenterer relevante forskelle i de transkriptomiske profiler, metastatisk mønster og klinisk adfærd sammenlignet med infiltrerende ductal BC.

CDH1-genet (OMIM-nr. 192090), placeret på kromosomet 16q22.1, koder for E-cadherin-proteinet, en nøgleregulator for celleadhæsion. Tab af E-cadherin-ekspression detekteres ofte i LBC.

CDH1-kimlinjetab-af-funktionsmutationer er forbundet med det autosomale dominante kræftprædispositionssyndrom, arvelig diffus gastrisk cancer (HDGC; OMIM-nr. 137215). Den kumulative risiko for LBC for kvinder med en CDH1-mutation estimeres til at være 42 % (95 % CI 23 % til 68 %) efter 80 år, når det er en komponent i HDGC-syndrom.

For nylig er opdaterede kliniske retningslinjer for CDH1-testkriterier blevet offentliggjort. For LBC er CDH1 genetisk screening blevet foreslået for familier med diagnosticeret både DGC og LBC (én diagnose før 50 års alderen) og patienter med bilateral eller familiær LBC før 50 år.

For nylig beskrev nogle forfattere CDH1-kimlinjemutationer hos kvinder med in situ eller ILBC med tidlig debut (<45 eller <50) og bilaterale in situ eller ILBC uden familiehistorie med HDGC. Disse resultater åbner et nyt scenario, der tyder på, at CDH1 kunne være et modtagelighedsgen for LBC hos kvinder uden en familiehistorie med DGC.

Efterforskerne har revideret alle litteraturdata om tidligt debuterende LBC- og CDH1-kimlinjemutationer, eksklusive stamtavler forbundet med DGC'er. I detaljer blev 482 tilfælde af LBC'er screenet for CDH1 konstitutionelle mutationer. Familiehistorie for brystkarcinom blev dokumenteret hos 40,7 % af de overvejede probander, og 20,3 % viste en bilateral BC-manifestation. Gennemsnitsalder ved debut var 46 år. Fjorten romaner, skadelige ændringer (2,9 %) er blevet rapporteret; 5 var missense (35,7 %), 3 mutationer påvirkede splejsningsstederne (21,4 %), 3 deletioner (21,4 %), 2 insertioner (14,3 %) og 1 stopkodon (7,2 %). Disse mutationer påvirker forskellige CDH1-gendomæner, der spænder over næsten alle 16 exoner og introns 1-7-13 grænser. To missense mutationer blev defineret som potentielt patogene varianter in vitro og in silico analyse [Corso et al. Fam Cancer 2016]. Samlet set har omkring 3 % af den screenede population med LBC en mutation.

Til dato er der ikke identificeret nogen klare genetiske indikatorer for øget risiko hos patienter med lobulær brystcancer (LBC).

Det første formål med denne undersøgelse er at undersøge prævalensen af ​​CDH1 i denne specifikke population af kvinder med tidlig debut (<45 eller <50) in situ eller ILBC, bilateral LBC eller LBC uden familiehistorie med HDGC.

Efterforskerne antager, at CDH1 er et modtagelighedsgen for LBC, og at et nyt og sjældent syndrom (kaldet som arvelig LBC), uafhængigt af den klassiske HDGC-indstilling, bør beskrives, især hos personer med tidligt debut af LBC, før 45 år ved diagnosen og i bilateral LBC manifestation.