Mutações germinativas CDH1 em câncer de mama lobular

O carcinoma lobular invasivo da mama (ILBC) representa 5-15% de todos os BCs invasivos. O LBC apresenta diferenças relevantes nos perfis transcriptômicos, padrão metastático e comportamento clínico em comparação com o BC ductal infiltrante.

O gene CDH1 (OMIM no. 192090), localizado no cromossomo 16q22.1, codifica a proteína E-caderina, um regulador chave da adesão celular. A perda da expressão da E-caderina é freqüentemente detectada em LBC.

As mutações de perda de função da linhagem germinativa CDH1 estão associadas à síndrome autossômica dominante de predisposição ao câncer, câncer gástrico difuso hereditário (HDGC; OMIM no. 137215). O risco cumulativo de LBC para mulheres com uma mutação CDH1 é estimado em 42% (95% CI 23% a 68%) em 80 anos, quando é um componente da síndrome HDGC.

Recentemente, foram publicadas diretrizes clínicas atualizadas para os critérios de teste de CDH1. Para LBC, a triagem genética de CDH1 foi sugerida para famílias com diagnóstico de DGC e LBC (um diagnóstico antes dos 50 anos) e pacientes com LBC bilateral ou familiar antes dos 50 anos.

Recentemente, alguns autores descreveram mutações germinativas CDH1 em mulheres com in situ ou ILBC com início precoce (<45 ou <50) e bilateral in situ ou ILBC sem história familiar de HDGC. Esses resultados abrem um novo cenário, sugerindo que o CDH1 pode ser um gene de suscetibilidade para LBC em mulheres sem histórico familiar de DGC.

Os investigadores revisaram todos os dados da literatura sobre mutações germinativas de LBC e CDH1 de início precoce, excluindo pedigrees associados a DGCs. Em detalhes, 482 casos de LBCs foram rastreados para mutações constitucionais CDH1. História familiar para carcinoma de mama foi documentada em 40,7% dos probandos considerados e 20,3% apresentaram manifestação bilateral de CM. A idade média de início foi de 46 anos. Quatorze novas alterações deletérias (2,9%) foram relatadas; 5 eram missense (35,7%), 3 mutações afetaram os locais de splicing (21,4%), 3 deleções (21,4%), 2 inserções (14,3%) e 1 stop códon (7,2%). Essas mutações afetam diferentes domínios do gene CDH1, abrangendo quase todos os 16 éxons e íntrons 1-7-13. Duas mutações missense foram definidas como variantes potencialmente patogênicas in vitro e na análise in silico [Corso et al. Família Câncer 2016]. No geral, cerca de 3% da população rastreada com LBC tem uma mutação.

Até o momento, nenhum indicador genético claro para risco aumentado foi identificado em pacientes com câncer de mama lobular (LBC).

O primeiro objetivo deste estudo é investigar a prevalência de CDH1 nesta população específica de mulheres com início precoce (<45 ou <50) in situ ou ILBC, LBC bilateral ou LBC sem história familiar de HDGC.

Os investigadores levantam a hipótese de que CDH1 é um gene de suscetibilidade para LBC e que uma síndrome nova e rara (chamada de LBC hereditária), independente do cenário clássico de HDGC, deve ser descrita, especialmente em indivíduos com início precoce de LBC, antes dos 45 anos no momento do diagnóstico , e na manifestação bilateral de LBC.