Mutazioni della linea germinale CDH1 nel carcinoma mammario lobulare

Il carcinoma mammario lobulare invasivo (ILBC) rappresenta il 5-15% di tutti i BC invasivi. LBC presenta differenze rilevanti nei profili trascrittomici, nel pattern metastatico e nel comportamento clinico rispetto al BC duttale infiltrante.

Il gene CDH1 (OMIM n. 192090), situato sul cromosoma 16q22.1, codifica per la proteina E-caderina, un regolatore chiave dell'adesione cellulare. La perdita dell'espressione della E-caderina è spesso rilevata in LBC.

Le mutazioni con perdita di funzione della linea germinale CDH1 sono associate alla sindrome di predisposizione al cancro autosomica dominante, carcinoma gastrico diffuso ereditario (HDGC; OMIM n. 137215). Il rischio cumulativo di LBC per le donne con una mutazione CDH1 è stimato al 42% (IC 95% da 23% a 68%) entro 80 anni, quando è un componente della sindrome HDGC.

Recentemente sono state pubblicate linee guida cliniche aggiornate per i criteri di test CDH1. Per LBC, lo screening genetico CDH1 è stato suggerito per le famiglie con diagnosi sia di DGC che di LBC (una diagnosi prima dei 50 anni) e pazienti con LBC bilaterale o familiare prima dei 50 anni.

Recentemente, alcuni autori hanno descritto mutazioni germinali di CDH1 in donne con in situ o ILBC con insorgenza precoce (<45 o <50) e bilaterali in situ o ILBC senza storia familiare di HDGC. Questi risultati stanno aprendo un nuovo scenario, suggerendo che CDH1 potrebbe essere un gene di suscettibilità per LBC nelle donne senza una storia familiare di DGC.

I ricercatori hanno rivisto tutti i dati della letteratura sulle mutazioni germinali di LBC e CDH1 ad esordio precoce, esclusi i pedigree associati ai DGC. In dettaglio, 482 casi di LBC sono stati sottoposti a screening per mutazioni costituzionali di CDH1. La storia familiare per carcinoma mammario è stata documentata nel 40,7% dei probandi considerati e il 20,3% ha presentato una manifestazione di BC bilaterale. L'età media all'esordio era di 46 anni. Sono state segnalate quattordici nuove alterazioni deleterie (2,9%); 5 erano missenso (35,7%), 3 mutazioni interessavano i siti di splicing (21,4%), 3 delezioni (21,4%), 2 inserzioni (14,3%) e 1 codone di stop (7,2%). Queste mutazioni interessano diversi domini del gene CDH1, coprendo quasi tutti i 16 confini di esoni e introni 1-7-13. Due mutazioni missenso sono state definite come varianti potenzialmente patogene in analisi in vitro e in silico [Corso et al. Fam Cancro 2016]. Complessivamente, circa il 3% della popolazione sottoposta a screening con LBC ha una mutazione.

Ad oggi, non sono stati identificati indicatori genetici chiari per un aumento del rischio in pazienti con carcinoma mammario lobulare (LBC).

Il primo obiettivo di questo studio è indagare la prevalenza di CDH1 in questa specifica popolazione di donne con esordio precoce (<45 o <50) in situ o ILBC, LBC bilaterale o LBC senza storia familiare di HDGC.

I ricercatori ipotizzano che CDH1 sia un gene di suscettibilità per LBC e che dovrebbe essere descritta una nuova e rara sindrome (chiamata LBC ereditaria), indipendente dal classico setting HDGC, specialmente nei soggetti con esordio precoce di LBC, prima dei 45 anni dalla diagnosi e nella manifestazione LBC bilaterale.