CDH1-Keimbahnmutationen bei lobulärem Brustkrebs

Das invasive lobuläre Brustkarzinom (ILBC) macht 5-15 % aller invasiven BC aus. LBC weist im Vergleich zu infiltrierendem duktalem BC relevante Unterschiede in den Transkriptomprofilen, dem Metastasierungsmuster und dem klinischen Verhalten auf.

Das CDH1-Gen (OMIM Nr. 192090), befindet sich auf dem Chromosom 16q22.1, kodiert für das E-Cadherin-Protein, einen Schlüsselregulator der Zelladhäsion. Ein Verlust der E-Cadherin-Expression wird häufig bei LBC nachgewiesen.

CDH1-Keimbahn-Loss-of-Function-Mutationen sind assoziiert mit dem autosomal dominanten Krebsprädispositionssyndrom, hereditärem diffusem Magenkrebs (HDGC; OMIM Nr. 137215). Das kumulative LBC-Risiko für Frauen mit einer CDH1-Mutation wird auf 42 % (95 %-KI 23 % bis 68 %) nach 80 Jahren geschätzt, wenn es eine Komponente des HDGC-Syndroms ist.

Kürzlich wurden aktualisierte klinische Richtlinien für CDH1-Testkriterien veröffentlicht. Für LBC wurde ein genetisches CDH1-Screening für Familien vorgeschlagen, bei denen sowohl DGC als auch LBC diagnostiziert wurden (eine Diagnose vor dem 50. Lebensjahr) und Patienten mit bilateralem oder familiärem LBC vor dem 50. Lebensjahr.

Kürzlich beschrieben einige Autoren CDH1-Keimbahnmutationen bei Frauen mit In-situ- oder ILBC mit frühem Beginn (<45 oder <50) und bilateralem In-situ- oder ILBC ohne HDGC in der Familienanamnese. Diese Ergebnisse eröffnen ein neues Szenario, das darauf hindeutet, dass CDH1 ein Anfälligkeitsgen für LBC bei Frauen ohne eine Familienanamnese von DGC sein könnte.

Die Forscher haben alle Literaturdaten zu früh auftretenden LBC- und CDH1-Keimbahnmutationen überarbeitet, mit Ausnahme von Stammbäumen, die mit DGCs assoziiert sind. Im Detail wurden 482 Fälle von LBCs auf konstitutionelle CDH1-Mutationen untersucht. Bei 40,7 % der berücksichtigten Probanden war eine familiäre Vorgeschichte für Mammakarzinome dokumentiert und 20,3 % wiesen eine beidseitige BC-Manifestation auf. Das mittlere Alter bei Beginn betrug 46 Jahre. Bei vierzehn Romanen wurden schädliche Veränderungen (2,9 %) gemeldet; 5 waren Missense-Mutationen (35,7 %), 3 Mutationen betrafen die Spleißstellen (21,4 %), 3 Deletionen (21,4 %), 2 Insertionen (14,3 %) und 1 Stopcodon (7,2 %). Diese Mutationen betreffen verschiedene CDH1-Gendomänen, die sich über fast alle 16 Exons und Introns 1-7-13-Grenzen erstrecken. Zwei Missense-Mutationen wurden in vitro und in silico-Analysen als potentiell pathogene Varianten definiert [Corso et al. Fam. Krebs 2016]. Insgesamt weisen etwa 3 % der gescreenten Population mit LBC eine Mutation auf.

Bisher wurden bei Patienten mit lobulärem Brustkrebs (LBC) keine eindeutigen genetischen Indikatoren für ein erhöhtes Risiko identifiziert.

Das erste Ziel dieser Studie ist es, die Prävalenz von CDH1 in dieser spezifischen Population von Frauen mit frühem Beginn (<45 oder <50) in situ oder ILBC, bilateralem LBC oder LBC ohne HDGC in der Familienanamnese zu untersuchen.

Die Forscher stellen die Hypothese auf, dass CDH1 ein Anfälligkeitsgen für LBC ist und dass ein neuartiges und seltenes Syndrom (als hereditäres LBC bezeichnet) unabhängig von der klassischen HDGC-Einstellung beschrieben werden sollte, insbesondere bei Patienten mit frühem Beginn von LBC vor dem 45. Lebensjahr zum Zeitpunkt der Diagnose , und bei bilateraler LBC-Manifestation.