Terapia combinada neoadyuvante de T-VEC + Nivolumab para el melanoma metastásico temprano resecable (etapa IIIB/C/D-IV M1a) con enfermedad inyectable (NIVEC)

Criterios de inclusión:

• Adultos de al menos 18 años de edad
• Puntuación de desempeño de la OMS de 0 o 1
• Diagnóstico confirmado citológica o histológicamente de melanoma en estadio IIIB/C/D/IVM1a (AJCC 8.ª edición), elegible para resección quirúrgica.
• Los sujetos deben tener una enfermedad medible de acuerdo con RECIST 1.1 y deben ser candidatos para la terapia intralesional con al menos una lesión inyectable de melanoma cutáneo, subcutáneo o ganglionar (≥ 10 mm de diámetro más largo) o con múltiples lesiones inyectables que en conjunto tienen una lesión más larga. diámetro de ≥ 10 mm.
• Se permite la perfusión aislada de miembros (ILP) previa (≥ 12 semanas antes de la inscripción)
• Los valores de laboratorio de detección deben cumplir con los siguientes criterios:
• WBC ≥ 2,0x10^9/L, neutrófilos ≥1,5x10^9/L, plaquetas ≥100 x10^9/L, hemoglobina ≥5,5 mmol/L, creatinina ≤1,5x ULN, AST ≤ 1,5 x ULN, ALT ≤ 1,5 x LSN, Bilirrubina ≤1.5 X LSN
• LDH < 2 x LSN
• Las mujeres en edad fértil (WOCBP, por sus siglas en inglés) deben usar métodos anticonceptivos altamente efectivos (ver párrafo 5.2) durante el tratamiento con T-VEC y nivolumab y durante un período de 5 meses después de la última dosis de nivolumab.
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa (sensibilidad mínima de 25 UI/L o unidades equivalentes de HCG) dentro de las 72 horas previas a la inscripción y dentro de las 24 horas previas al inicio de Nivolumab
• Los hombres que reciben nivolumab y que son sexualmente activos con WOCBP deben usar métodos anticonceptivos durante el tratamiento y durante un período de 7 meses después de la última dosis de nivolumab.
• Los hombres sexualmente activos con WOCBP deben usar cualquier método anticonceptivo con una tasa de falla de menos del 1% por año.
• Las mujeres que no están en edad fértil (es decir, que son posmenopáusicas), o los hombres quirúrgicamente estériles, así como los hombres azoospérmicos, no requieren anticoncepción
• El paciente es capaz de comprender y cumplir con los requisitos del protocolo y ha firmado el documento de Consentimiento Informado.
• Los esteroides inhalados o tópicos y los esteroides de reemplazo suprarrenal < 10 mg diarios de equivalente de prednisona están permitidos en ausencia de enfermedad autoinmune activa
• Índice de normalización internacional (INR) o tiempo de protrombina (PT) ≤1,5 ​​x LSN, a menos que el sujeto esté recibiendo tratamiento anticoagulante, en cuyo caso el PT y el tiempo de tromboplastina parcial (PTT)/PTT activado (aPTT) deben estar dentro del rango terapéutico de uso previsto de anticoagulantes.

Criterio de exclusión:

• Hígado, hueso, pulmón, cerebro u otras metástasis viscerales.
• Sin lesión medible según RECIST 1.1
• Radioterapia previa por melanoma
• Terapias previas contra el cáncer sistémico, que incluyen, entre otros, anti-CTLA-4, anti-PD-1, anti-PD-L1
• Ninguna otra neoplasia maligna, excepto que haya recibido un tratamiento adecuado y una esperanza de vida relacionada con el cáncer de más de 5 años.
• Los pacientes serán excluidos si dan positivo en la prueba del antígeno de superficie del virus de la hepatitis B (HBV sAg) o del ácido ribonucleico del virus de la hepatitis C (anticuerpo del VHC), lo que indica una infección aguda o crónica.
• Los pacientes serán excluidos si tienen un historial conocido de resultados positivos para el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) conocido.
• Antecedentes o evidencia de enfermedad autoinmune activa que requiere tratamiento sistémico en dosis altas (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo con corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico. Evidencia de inmunosupresión clínicamente significativa como la siguiente:
• Estado de inmunodeficiencia primaria como la enfermedad de inmunodeficiencia combinada grave.
• Infección oportunista concurrente.
• Recibir terapia inmunosupresora sistémica (> 2 semanas) que incluye dosis de esteroides orales > 10 mg/día de prednisona o equivalente dentro de los 7 días anteriores a la inscripción
• Lesiones cutáneas herpéticas activas o complicaciones previas de infección por HSV-1 (p. ej., queratitis herpética o encefalitis).
• Requerimiento de tratamiento sistémico (intravenoso u oral) intermitente o crónico con un fármaco antiherpético (p. ej., aciclovir), que no sea el uso tópico intermitente.
• Tratamiento previo con talimogene laherparepvec o cualquier otro virus oncolítico.
• Recibió la vacuna viva dentro de los 30 días anteriores a la inscripción.
• El sujeto tiene sensibilidad conocida al talimogén laherparepvec o nivolumab o cualquiera de sus componentes para ser administrado durante la dosificación.
• Sujeto femenino en edad fértil que no está dispuesto a usar métodos anticonceptivos efectivos altamente efectivos durante el tratamiento del estudio y hasta 5 meses después de la última dosis del medicamento del estudio (según el protocolo hasta 3 meses después de la última dosis de talimogene laherparepvec y hasta 5 meses después de la última dosis de nivolumab).
• Sujetos sexualmente activos y sus parejas que no estén dispuestos a usar condones de látex masculinos o femeninos para evitar una posible transmisión viral durante el contacto sexual durante el tratamiento y dentro de los 30 días posteriores al tratamiento con talimogene laherparepvec.
• Sujetos que no están dispuestos a minimizar la exposición con su sangre u otros fluidos corporales a personas que tienen un mayor riesgo de complicaciones inducidas por el VHS-1, como personas inmunodeprimidas, personas que se sabe que tienen infección por VIH, mujeres embarazadas o bebés menores de 1 año. 3 meses de edad, durante el tratamiento con talimogene laherparepvec y hasta 30 días después de la última dosis de talimogene laherparepvec.
• Sin alergias y reacciones adversas a medicamentos
• Antecedentes de alergia a los componentes del fármaco en estudio
• Antecedentes de reacción de hipersensibilidad grave a cualquier anticuerpo monoclonal
• Ninguna condición médica subyacente que, en opinión del Investigador, haga que la administración del fármaco del estudio sea peligrosa u oscurezca la interpretación de la determinación de toxicidad o eventos adversos;
• Sin uso de otros fármacos en investigación antes de la administración del fármaco del estudio 30 días y 5 tiempos medios antes de la inclusión en el estudio