Neo-adjuvante T-VEC + Nivolumab-Kombinationstherapie für resektables, frühmetastasiertes Melanom (Stadium IIIB/C/D-IV M1a) mit injizierbarer Erkrankung (NIVEC)

Einschlusskriterien:

• Erwachsene ab 18 Jahren
• WHO-Leistungspunktzahl von 0 oder 1
• Zytologisch oder histologisch bestätigte Diagnose eines Melanoms im Stadium IIIB/C/D/IVM1a (AJCC 8. Ausgabe), geeignet für eine chirurgische Resektion.
• Die Probanden müssen eine messbare Erkrankung gemäß RECIST 1.1 haben und ein Kandidat für eine intraläsionale Therapie mit mindestens einer injizierbaren kutanen, subkutanen oder nodalen Melanomläsion (≥ 10 mm längster Durchmesser) oder mit mehreren injizierbaren Läsionen sein, die insgesamt am längsten haben Durchmesser ≥ 10 mm.
• Eine vorherige isolierte Extremitätenperfusion (ILP) ist zulässig (≥ 12 Wochen vor der Einschreibung)
• Screening-Laborwerte müssen folgende Kriterien erfüllen:
• WBC ≥ 2,0 x 10 ^ 9/l, Neutrophile ≥ 1,5 x 10 ^ 9/l, Blutplättchen ≥ 100 x 10 ^ 9/l, Hämoglobin ≥ 5,5 mmol/l, Kreatinin ≤ 1,5 x ULN, AST ≤ 1,5 x ULN, ALT ≤ 1,5 x ULN, Bilirubin ≤ 1,5 x ULN
• LDH < 2 x ULN
• Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen während der Behandlung mit T-VEC und Nivolumab sowie für einen Zeitraum von 5 Monaten nach der letzten Nivolumab-Dosis hochwirksame Verhütungsmethoden (siehe Abschnitt 5.2) anwenden.
• Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 72 Stunden vor der Aufnahme und innerhalb von 24 Stunden vor Beginn der Behandlung mit Nivolumab ein negativer Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest (Mindestsensitivität 25 IE/l oder äquivalente HCG-Einheiten) vorliegen
• Männer, die Nivolumab erhalten und die mit WOCBP sexuell aktiv sind, sollten während der Behandlung und für einen Zeitraum von 7 Monaten nach der letzten Nivolumab-Dosis eine Empfängnisverhütung anwenden
• Männer, die mit WOCBP sexuell aktiv sind, müssen jede Verhütungsmethode mit einer Versagensrate von weniger als 1 % pro Jahr anwenden.
• Frauen, die nicht im gebärfähigen Alter sind (d. h. postmenopausal) oder chirurgisch steril sind, sowie Männer mit Azoospermie benötigen keine Empfängnisverhütung
• Der Patient ist in der Lage, die Anforderungen des Protokolls zu verstehen und einzuhalten, und hat die Einverständniserklärung unterzeichnet.
• Inhalative oder topische Steroide und Nebennierenersatzsteroide < 10 mg Prednisonäquivalent pro Tag sind erlaubt, wenn keine aktive Autoimmunerkrankung vorliegt
• International Normalization Ratio (INR) oder Prothrombinzeit (PT) ≤ 1,5 x ULN, es sei denn, der Patient erhält eine Antikoagulanzientherapie, in diesem Fall müssen PT und partielle Thromboplastinzeit (PTT)/aktivierte PTT (aPTT) innerhalb des therapeutischen Bereichs von liegen Verwendungszweck von Antikoagulanzien.

Ausschlusskriterien:

• Leber-, Knochen-, Lungen-, Gehirn- oder andere viszerale Metastasen.
• Keine messbare Läsion nach RECIST 1.1
• Vorherige Strahlentherapie bei Melanom
• Frühere systemische Krebstherapien, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Anti-CTLA-4, Anti-PD-1, Anti-PD-L1
• Keine anderen bösartigen Erkrankungen, außer angemessen behandelt und eine krebsbedingte Lebenserwartung von mehr als 5 Jahren.
• Patienten werden ausgeschlossen, wenn sie positiv auf Hepatitis-B-Virus-Oberflächenantigen (HBV-sAg) oder Hepatitis-C-Virus-Ribonukleinsäure (HCV-Antikörper) getestet werden, was auf eine akute oder chronische Infektion hinweist
• Patienten werden ausgeschlossen, wenn sie bekanntermaßen positiv auf das humane Immunschwächevirus (HIV) oder ein bekanntes erworbenes Immunschwächesyndrom (AIDS) getestet wurden.
• Vorgeschichte oder Anzeichen einer aktiven Autoimmunerkrankung, die eine hochdosierte systemische Behandlung erfordert (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Arzneimitteln). Eine Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder eine physiologische Corticosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) wird nicht als Form der systemischen Behandlung betrachtet. Hinweise auf eine klinisch signifikante Immunsuppression wie die folgenden:
• Primärer Immunschwächezustand wie schwere kombinierte Immunschwächekrankheit.
• Gleichzeitige opportunistische Infektion.
• Erhalten einer systemischen immunsuppressiven Therapie (> 2 Wochen) einschließlich oraler Steroiddosen > 10 mg / Tag Prednison oder Äquivalent innerhalb von 7 Tagen vor der Einschreibung
• Aktive herpetische Hautläsionen oder frühere Komplikationen einer HSV-1-Infektion (z. B. herpetische Keratitis oder Enzephalitis).
• Erfordernis einer intermittierenden oder chronischen systemischen (intravenösen oder oralen) Behandlung mit einem Antiherpetika (z. B. Aciclovir), außer der intermittierenden topischen Anwendung.
• Vorherige Behandlung mit Talimogen laherparepvec oder einem anderen onkolytischen Virus.
• Erhaltener Lebendimpfstoff innerhalb von 30 Tagen vor der Registrierung.
• Das Subjekt hat eine bekannte Empfindlichkeit gegenüber Talimogen Laherparepvec oder Nivolumab oder einer seiner Komponenten, die während der Dosierung verabreicht werden sollen.
• Weibliche Probandin im gebärfähigen Alter, die nicht bereit ist, während der Studienbehandlung und bis 5 Monate nach der letzten Dosis der Studienmedikation (per Protokoll bis 3 Monate nach der letzten Dosis von Talimogen Laherparepvec und durch) hochwirksame Methode(n) einer wirksamen Empfängnisverhütung anzuwenden 5 Monate nach der letzten Nivolumab-Dosis).
• Sexuell aktive Probanden und ihre Partner, die während der Behandlung und innerhalb von 30 Tagen nach der Behandlung mit Talimogen Laherparepvec nicht bereit sind, Latexkondome für Männer oder Frauen zu verwenden, um eine mögliche Virusübertragung während des sexuellen Kontakts zu vermeiden.
• Personen, die nicht bereit sind, den Kontakt mit ihrem Blut oder anderen Körperflüssigkeiten gegenüber Personen zu minimieren, bei denen ein höheres Risiko für HSV-1-induzierte Komplikationen besteht, wie z Alter von 3 Monaten, während der Behandlung mit Talimogen Laherparepvec und bis 30 Tage nach der letzten Dosis von Talimogen Laherparepvec.
• Keine Allergien und Nebenwirkungen
• Geschichte der Allergie, um Arzneimittelkomponenten zu untersuchen
• Vorgeschichte einer schweren Überempfindlichkeitsreaktion auf einen monoklonalen Antikörper
• Keine zugrunde liegenden medizinischen Bedingungen, die nach Meinung des Prüfarztes die Verabreichung des Studienmedikaments gefährlich machen oder die Interpretation der Toxizitätsbestimmung oder unerwünschter Ereignisse verschleiern;
• Keine Verwendung anderer Prüfpräparate vor Verabreichung des Studienmedikaments 30 Tage und 5 Halbzeiten vor Studieneinschluss