Terapia Combinada Neo-adjuvante T-VEC + Nivolumab para Melanoma Metastático Precoce Ressecável (Estágio IIIB/C/D-IV M1a) com Doença Injetável (NIVEC)

Critério de inclusão:

• Adultos com pelo menos 18 anos de idade
• Pontuação de desempenho da OMS de 0 ou 1
• Diagnóstico confirmado citologicamente ou histologicamente de melanoma estágio IIIB/C/D/IVM1a (8ª edição do AJCC), elegível para ressecção cirúrgica.
• Os indivíduos devem ter doença mensurável de acordo com RECIST 1.1 e devem ser candidatos à terapia intralesional com pelo menos uma lesão injetável de melanoma cutâneo, subcutâneo ou nodal (≥ 10 mm no diâmetro mais longo) ou com múltiplas lesões injetáveis ​​que, em conjunto, tenham um maior diâmetro ≥ 10 mm.
• A perfusão prévia isolada do membro (ILP) é permitida (≥ 12 semanas antes da inscrição)
• Os valores laboratoriais de triagem devem atender aos seguintes critérios:
• WBC ≥ 2,0x10^9/L, Neutrófilos ≥1,5x10^9/L, Plaquetas ≥100 x10^9/L, Hemoglobina ≥5,5 mmol/L, Creatinina ≤1,5x LSN, AST ≤ 1,5 x LSN, ALT ≤ 1,5 x LSN, Bilirrubina ≤1,5 ​​X LSN
• LDH < 2 x LSN
• Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem usar método(s) de contracepção altamente eficaz (ver parágrafo 5.2) durante o tratamento com T-VEC e nivolumab e por um período de 5 meses após a última dose de nivolumab.
• As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo (sensibilidade mínima de 25 UI/L ou unidades equivalentes de HCG) nas 72 horas anteriores à inscrição e nas 24 horas anteriores ao início de Nivolumab
• Homens recebendo nivolumab e que são sexualmente ativos com WOCBP devem usar métodos contraceptivos durante o tratamento e por um período de 7 meses após a última dose de nivolumab
• Homens sexualmente ativos com WOCBP devem usar qualquer método contraceptivo com uma taxa de falha inferior a 1% ao ano.
• Mulheres que não têm potencial para engravidar (ou seja, que estão na pós-menopausa) ou cirurgicamente estéreis, bem como homens azoospérmicos, não precisam de contracepção
• O paciente é capaz de compreender e cumprir os requisitos do protocolo e assinou o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido.
• Esteroides inalatórios ou tópicos e esteroides de reposição adrenal < 10 mg diários equivalentes à prednisona são permitidos na ausência de doença autoimune ativa
• Razão de normalização internacional (INR) ou tempo de protrombina (PT) ≤1,5 ​​x LSN, a menos que o sujeito esteja recebendo terapia anticoagulante, caso em que PT e tempo de tromboplastina parcial (PTT)/PTT ativado (aPTT) devem estar dentro da faixa terapêutica de uso pretendido de anticoagulantes.

Critério de exclusão:

• Fígado, Osso, Pulmão, Cérebro ou outras Metástases Viscerais.
• Nenhuma lesão mensurável de acordo com RECIST 1.1
• Radioterapia prévia para melanoma
• Terapias de câncer sistêmico anteriores, incluindo, entre outros, anti-CTLA-4, anti-PD-1, anti-PD-L1
• Nenhuma outra malignidade, exceto adequadamente tratada e uma expectativa de vida relacionada ao câncer de mais de 5 anos.
• Os pacientes serão excluídos se testarem positivo para antígeno de superfície do vírus da hepatite B (HBV sAg) ou ácido ribonucléico do vírus da hepatite C (anticorpo HCV), indicando infecção aguda ou crônica
• Os pacientes serão excluídos se tiverem histórico conhecido de teste positivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS) conhecida
• História ou evidência de doença autoimune ativa que requer tratamento sistêmico de alta dose (isto é, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras). A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteróides para insuficiência adrenal ou hipofisária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico. Evidência de imunossupressão clinicamente significativa, como as seguintes:
• Estado de imunodeficiência primária, como Doença de Imunodeficiência Combinada Grave.
• Infecção oportunista concomitante.
• Receber terapia imunossupressora sistêmica (> 2 semanas), incluindo doses orais de esteroides > 10 mg/dia de prednisona ou equivalente dentro de 7 dias antes da inscrição
• Lesões cutâneas herpéticas ativas ou complicações prévias de infecção por HSV-1 (por exemplo, ceratite herpética ou encefalite).
• Exigência de tratamento sistêmico intermitente ou crônico (intravenoso ou oral) com um medicamento anti-herpético (por exemplo, aciclovir), além do uso tópico intermitente.
• Tratamento prévio com talimogene laherparepvec ou qualquer outro vírus oncolítico.
• Recebeu vacina viva dentro de 30 dias antes da inscrição.
• O sujeito tem sensibilidade conhecida a talimogene laherparepvec ou nivolumab ou a qualquer um dos seus componentes a serem administrados durante a dosagem.
• Indivíduo do sexo feminino em idade fértil que não deseja usar método(s) altamente eficaz(is) de contracepção eficaz durante o tratamento do estudo e até 5 meses após a última dose da medicação do estudo (por protocolo até 3 meses após a última dose de talimogene laherparepvec e até 5 meses após a última dose de nivolumab).
• Indivíduos sexualmente ativos e seus parceiros que não desejam usar preservativos de látex masculinos ou femininos para evitar a transmissão viral potencial durante o contato sexual durante o tratamento e dentro de 30 dias após o tratamento com talimogene laherparepvec.
• Indivíduos que não estão dispostos a minimizar a exposição com seu sangue ou outros fluidos corporais a indivíduos com maior risco de complicações induzidas por HSV-1, como indivíduos imunossuprimidos, indivíduos com infecção por HIV, mulheres grávidas ou bebês sob o 3 meses de idade, durante o tratamento com talimogene laherparepvec e até 30 dias após a última dose de talimogene laherparepvec.
• Sem alergias e reações adversas a medicamentos
• Histórico de alergia aos componentes do medicamento em estudo
• História de reação de hipersensibilidade grave a qualquer anticorpo monoclonal
• Nenhuma condição médica subjacente que, na opinião do investigador, tornará a administração do medicamento do estudo perigosa ou obscurecerá a interpretação da determinação de toxicidade ou eventos adversos;
• Nenhum uso de outros medicamentos experimentais antes da administração do medicamento do estudo 30 dias e 5 vezes antes da inclusão no estudo