Neoadjuvantní kombinovaná terapie T-VEC + Nivolumab pro resekabilní časné metastázy (stadium IIIB/C/D-IV M1a) melanom s injekčním onemocněním (NIVEC)

Kritéria pro zařazení:

• Dospělí minimálně 18 let
• Skóre výkonu WHO 0 nebo 1
• Cytologicky nebo histologicky potvrzená diagnóza melanomu stadia IIIB/C/D/IVM1a (AJCC 8. vydání), vhodná k chirurgické resekci.
• Subjekty musí mít měřitelné onemocnění podle RECIST 1.1 a musí být kandidátem na intralezionální terapii s alespoň jednou injekční kožní, subkutánní nebo nodální melanomovou lézí (≥ 10 mm v nejdelším průměru) nebo s více injekčními lézemi, které mají v souhrnu nejdelší průměr ≥ 10 mm.
• Předchozí izolovaná perfuze končetiny (ILP) je povolena (≥ 12 týdnů před zařazením)
• Laboratorní hodnoty screeningu musí splňovat následující kritéria:
• WBC ≥ 2,0x10^9/l, neutrofily ≥1,5x10^9/l, krevní destičky ≥100 x10^9/l, hemoglobin ≥5,5 mmol/l, kreatinin ≤1,5x ULN, AST x 5 ULN, 1,55 ULN, bilirubin ≤ 1,5 X ULN
• LDH < 2 x ULN
• Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí používat vysoce účinnou metodu(y) antikoncepce (viz odstavec 5.2) během léčby T-VEC a nivolumabem a po dobu 5 měsíců po poslední dávce nivolumabu.
• Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči (minimální citlivost 25 IU/L nebo ekvivalentní jednotky HCG) do 72 hodin před zařazením do studie a do 24 hodin před zahájením léčby nivolumabem
• Muži užívající nivolumab, kteří jsou sexuálně aktivní s WOCBP, by měli během léčby a po dobu 7 měsíců po poslední dávce nivolumabu používat antikoncepci
• Muži, kteří jsou sexuálně aktivní s WOCBP, musí používat jakoukoli antikoncepční metodu s mírou selhání nižší než 1 % ročně.
• Ženy, které nejsou ve fertilním věku (tj. jsou po menopauze), nebo chirurgicky sterilní, stejně jako azoospermičtí muži, nepotřebují antikoncepci
• Pacient je schopen porozumět požadavkům protokolu a dodržovat je a podepsal dokument informovaného souhlasu.
• Inhalační nebo topické steroidy a adrenální substituční steroid < 10 mg ekvivalentu prednisonu denně jsou povoleny v nepřítomnosti aktivního autoimunitního onemocnění
• Mezinárodní normalizační poměr (INR) nebo protrombinový čas (PT) ≤ 1,5 x ULN, pokud subjekt nedostává antikoagulační léčbu, v takovém případě musí být PT a parciální tromboplastinový čas (PTT)/aktivovaný PTT (aPTT) v terapeutickém rozmezí zamýšlené použití antikoagulancií.

Kritéria vyloučení:

• Metastázy jater, kostí, plic, mozku nebo jiných viscerálních metastáz.
• Žádná měřitelná léze podle RECIST 1.1
• Předchozí radioterapie melanomu
• Předchozí systémové terapie rakoviny, včetně, ale bez omezení, anti-CTLA-4, anti-PD-1, anti-PD-L1
• Žádné jiné malignity, kromě adekvátně léčených a s rakovinou související předpokládané délky života delší než 5 let.
• Pacienti budou vyloučeni, pokud budou pozitivní na povrchový antigen viru hepatitidy B (HBV sAg) nebo ribonukleovou kyselinu viru hepatitidy C (protilátka HCV), což ukazuje na akutní nebo chronickou infekci
• Pacienti budou vyloučeni, pokud mají v anamnéze pozitivní test na virus lidské imunodeficience (HIV) nebo známý syndrom získané imunodeficience (AIDS).
• Anamnéza nebo důkaz aktivního autoimunitního onemocnění, které vyžaduje vysokou dávku systémové léčby (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická kortikosteroidní substituční terapie při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby. Důkazy o klinicky významné imunosupresi, jako jsou následující:
• Stav primární imunodeficience, jako je těžká kombinovaná imunodeficience onemocnění.
• Souběžná oportunní infekce.
• Příjem systémové imunosupresivní léčby (> 2 týdny) včetně perorálních dávek steroidů > 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu během 7 dnů před zařazením
• Aktivní herpetické kožní léze nebo předchozí komplikace infekce HSV-1 (např. herpetická keratitida nebo encefalitida).
• Požadavek intermitentní nebo chronické systémové (intravenózní nebo perorální) léčby antiherpetickým léčivem (např. acyklovirem), jiné než přerušované topické použití.
• Předchozí léčba talimogenem laherparepvecem nebo jiným onkolytickým virem.
• Obdrželi živou vakcínu do 30 dnů před zápisem.
• Subjekt má známou citlivost na talimogen laherparepvec nebo nivolumab nebo kteroukoli z jejich složek, které mají být podávány během dávkování.
• Žena ve fertilním věku, která není ochotna používat vysoce účinné metody účinné antikoncepce během studijní léčby a po dobu 5 měsíců po poslední dávce studované medikace (podle protokolu po dobu 3 měsíců po poslední dávce talimogenu laherparepvecu a prostřednictvím 5 měsíců po poslední dávce nivolumabu).
• Sexuálně aktivní subjekty a jejich partneři, kteří nejsou ochotni používat mužský nebo ženský latexový kondom, aby se vyhnuli možnému přenosu viru během sexuálního kontaktu během léčby a do 30 dnů po léčbě talimogenem laherparepvecem.
• Subjekty, které nejsou ochotny minimalizovat expozici svou krví nebo jinými tělesnými chřipkami jednotlivcům, kteří jsou vystaveni vyššímu riziku komplikací vyvolaných HSV-1, jako jsou imunosuprimovaní jedinci, jedinci, o nichž je známo, že mají infekci HIV, těhotné ženy nebo kojenci pod věku 3 měsíců, během léčby talimogenem laherparepvem a do 30 dnů po poslední dávce talimogenu laherparepveku.
• Žádné alergie a nežádoucí účinky léků
• Historie alergie na složky studovaného léku
• Závažná hypersenzitivní reakce na jakoukoli monoklonální protilátku v anamnéze
• Žádné základní zdravotní stavy, které podle názoru zkoušejícího učiní podávání studovaného léku nebezpečným nebo zatemní výklad stanovení toxicity nebo nežádoucích účinků;
• Žádné použití jiných zkoumaných léčiv před podáním studovaného léčiva 30 dní a 5 poločasů před zařazením do studie