Terapia di combinazione neo-adiuvante T-VEC + nivolumab per il melanoma metastatico precoce resecabile (stadio IIIB/C/D-IV M1a) con malattia iniettabile (NIVEC)

Criterio di inclusione:

• Adulti di almeno 18 anni
• Punteggio delle prestazioni dell'OMS di 0 o 1
• - Diagnosi citologicamente o istologicamente confermata di melanoma in stadio IIIB/C/D/IVM1a (AJCC 8a edizione), eleggibile per resezione chirurgica.
• I soggetti devono avere una malattia misurabile secondo RECIST 1.1 e devono essere candidati alla terapia intralesionale con almeno una lesione di melanoma cutaneo, sottocutaneo o linfonodale iniettabile (≥ 10 mm di diametro più lungo) o con più lesioni iniettabili che complessivamente hanno un diametro più lungo diametro ≥ 10 mm.
• È consentita una precedente perfusione isolata dell'arto (ILP) (≥ 12 settimane prima dell'arruolamento)
• I valori di laboratorio di screening devono soddisfare i seguenti criteri:
• WBC ≥ 2,0x10^9/L, Neutrofili ≥1,5x10^9/L, Piastrine ≥100 x10^9/L, Emoglobina ≥5,5 mmol/L, Creatinina ≤1,5x ULN, AST ≤ 1,5 x ULN, ALT ≤ 1,5 x ULN, Bilirubina ≤1,5 ​​X ULN
• LDH < 2 x ULN
• Le donne in età fertile (WOCBP) devono utilizzare uno o più metodi contraccettivi altamente efficaci (vedere paragrafo 5.2) durante il trattamento con T-VEC e nivolumab e per un periodo di 5 mesi dopo l'ultima dose di nivolumab.
• Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo (sensibilità minima 25 UI/L o unità equivalenti di HCG) entro 72 ore prima dell'arruolamento ed entro 24 ore prima dell'inizio di Nivolumab
• Gli uomini che ricevono nivolumab e che sono sessualmente attivi con WOCBP devono usare la contraccezione durante il trattamento e per un periodo di 7 mesi dopo l'ultima dose di nivolumab
• Gli uomini sessualmente attivi con WOCBP devono utilizzare qualsiasi metodo contraccettivo con un tasso di fallimento inferiore all'1% all'anno.
• Le donne che non sono in età fertile (cioè che sono in postmenopausa), o chirurgicamente sterili così come gli uomini azoospermici non necessitano di contraccezione
• Il paziente è in grado di comprendere e rispettare i requisiti del protocollo e ha firmato il documento di consenso informato.
• Gli steroidi per via inalatoria o topica e gli steroidi surrenalici sostitutivi <10 mg giornalieri equivalenti di prednisone sono consentiti in assenza di malattia autoimmune attiva
• Rapporto internazionale di normalizzazione (INR) o tempo di protrombina (PT) ≤1,5 ​​x ULN, a meno che il soggetto non sia in terapia anticoagulante, nel qual caso il PT e il tempo di tromboplastina parziale (PTT)/PTT attivato (aPTT) devono rientrare nell'intervallo terapeutico di uso previsto di anticoagulanti.

Criteri di esclusione:

• Fegato, ossa, polmoni, cervello o altre metastasi viscerali.
• Nessuna lesione misurabile secondo RECIST 1.1
• Precedente radioterapia per il melanoma
• Terapie antitumorali sistemiche precedenti, inclusi, ma non limitati a, anti-CTLA-4, anti-PD-1, anti-PD-L1
• Nessun altro tumore maligno, eccetto un trattamento adeguato e un'aspettativa di vita correlata al cancro superiore a 5 anni.
• I pazienti saranno esclusi se risultano positivi all'antigene di superficie del virus dell'epatite B (HBV sAg) o all'acido ribonucleico del virus dell'epatite C (anticorpo HCV), indicando un'infezione acuta o cronica
• I pazienti saranno esclusi se hanno una storia nota di positività al test per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o sindrome da immunodeficienza acquisita nota (AIDS)
• Anamnesi o evidenza di malattia autoimmune attiva che richiede un trattamento sistemico ad alte dosi (ossia, con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). La terapia sostitutiva (p. es., tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per l'insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico. Evidenza di immunosoppressione clinicamente significativa come la seguente:
• Stato di immunodeficienza primaria come malattia da immunodeficienza combinata grave.
• Infezione opportunistica concomitante.
• Ricezione di terapia immunosoppressiva sistemica (> 2 settimane) comprese dosi orali di steroidi> 10 mg / die di prednisone o equivalente entro 7 giorni prima dell'arruolamento
• Lesioni cutanee erpetiche attive o precedenti complicanze dell'infezione da HSV-1 (ad esempio, cheratite erpetica o encefalite).
• Necessità di trattamento sistemico intermittente o cronico (per via endovenosa o orale) con un farmaco antierpetico (ad es. Aciclovir), diverso dall'uso topico intermittente.
• Precedente trattamento con talimogene laherparepvec o qualsiasi altro virus oncolitico.
• Ricevuto vaccino vivo entro 30 giorni prima dell'arruolamento.
• Il soggetto ha sensibilità nota a talimogene laherparepvec o nivolumab o a uno qualsiasi dei suoi componenti da somministrare durante la somministrazione.
• Soggetto di sesso femminile in età fertile che non è disposto a utilizzare metodi altamente efficaci di contraccezione efficace durante il trattamento in studio e fino a 5 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio (secondo il protocollo fino a 3 mesi dopo l'ultima dose di talimogene laherparepvec e attraverso 5 mesi dopo l'ultima dose di nivolumab).
• Soggetti sessualmente attivi e i loro partner non disposti a utilizzare il preservativo in lattice maschile o femminile per evitare la potenziale trasmissione virale durante il contatto sessuale durante il trattamento ed entro 30 giorni dal trattamento con talimogene laherparepvec.
• Soggetti che non sono disposti a ridurre al minimo l'esposizione con il proprio sangue o altri fluidi corporei a individui che sono a rischio più elevato di complicanze indotte da HSV-1 come individui immunosoppressi, individui noti per avere l'infezione da HIV, donne incinte o neonati sotto la di età di 3 mesi, durante il trattamento con talimogene laherparepvec e fino a 30 giorni dopo l'ultima dose di talimogene laherparepvec.
• Nessuna allergia e reazione avversa al farmaco
• Storia di allergia per studiare i componenti della droga
• Storia di grave reazione di ipersensibilità a qualsiasi anticorpo monoclonale
• Nessuna condizione medica sottostante che, secondo l'opinione dello sperimentatore, renda pericolosa la somministrazione del farmaco in studio o oscuri l'interpretazione della determinazione della tossicità o degli eventi avversi;
• Nessun uso di altri farmaci sperimentali prima della somministrazione del farmaco in studio 30 giorni e 5 tempi di dimezzamento prima dell'inclusione nello studio