Неоадъювантная комбинированная терапия T-VEC + ниволумаб для операбельной ранней метастатической (стадия IIIB/C/D-IV M1a) меланомы с инъекционным заболеванием (NIVEC)

Критерии включения:

• Взрослые от 18 лет
• Оценка эффективности ВОЗ 0 или 1
• Цитологически или гистологически подтвержденный диагноз меланомы стадии IIIB/C/D/IVM1a (8-е издание AJCC), подходящей для хирургической резекции.
• Субъекты должны иметь измеримое заболевание в соответствии с RECIST 1.1 и должны быть кандидатами на внутриочаговую терапию по крайней мере с одним инъекционным кожным, подкожным или узловым меланомным поражением (≥ 10 мм в наибольшем диаметре) или с множественными инъекционными поражениями, которые в совокупности имеют наибольшую протяженность. диаметр ≥ 10 мм.
• Разрешена предварительная изолированная перфузия конечностей (ILP) (≥ 12 недель до включения)
• Скрининговые лабораторные значения должны соответствовать следующим критериям:
• Лейкоциты ≥ 2,0x10^9/л, Нейтрофилы ≥1,5x10^9/л, Тромбоциты ≥100x10^9/л, Гемоглобин ≥5,5 ммоль/л, Креатинин ≤1,5xВГН, АСТ ≤1,5xВГН, АЛТ ≤1,5x ВГН, билирубин ≤1,5 ​​X ВГН
• ЛДГ < 2 х ВГН
• Женщины детородного возраста (WOCBP) должны использовать высокоэффективный(е) метод(ы) контрацепции (см. пункт 5.2) во время лечения T-VEC и ниволумабом и в течение 5 месяцев после приема последней дозы ниволумаба.
• Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче (минимальная чувствительность 25 МЕ/л или эквивалентных единиц ХГЧ) в течение 72 часов до включения в исследование и в течение 24 часов до начала приема ниволумаба.
• Мужчины, получающие ниволумаб и ведущие половую жизнь с WOCBP, должны использовать контрацепцию во время лечения и в течение 7 месяцев после последней дозы ниволумаба.
• Мужчины, ведущие половую жизнь с WOCBP, должны использовать любой метод контрацепции с частотой неудач менее 1% в год.
• Женщины, не способные к деторождению (т. е. находящиеся в постменопаузе), или хирургически стерильные, а также мужчины с азооспермией не нуждаются в контрацепции.
• Пациент способен понимать и соблюдать требования протокола и подписал документ об информированном согласии.
• Ингаляционные или местные стероиды, а также стероиды для замены надпочечников <10 мг в день, эквивалентные преднизолону, разрешены при отсутствии активного аутоиммунного заболевания.
• Международное нормализационное отношение (МНО) или протромбиновое время (ПВ) ≤1,5 ​​x ВГН, если субъект не получает антикоагулянтную терапию, и в этом случае ПВ и частичное тромбопластиновое время (ЧТВ)/активированное ЧТВ (аЧТВ) должны находиться в пределах терапевтического диапазона предполагаемое использование антикоагулянтов.

Критерий исключения:

• Метастазы в печень, кости, легкие, головной мозг или другие внутренние органы.
• Нет поддающихся измерению поражений в соответствии с RECIST 1.1
• Предшествующая лучевая терапия меланомы
• Предшествующая системная терапия рака, включая, помимо прочего, анти-CTLA-4, анти-PD-1, анти-PD-L1
• Отсутствие других злокачественных новообразований, за исключением адекватного лечения и ожидаемой продолжительности жизни, связанной с раком, более 5 лет.
• Пациенты будут исключены, если у них положительный результат теста на поверхностный антиген вируса гепатита В (HBV sAg) или рибонуклеиновую кислоту вируса гепатита С (антитела к ВГС), что указывает на острую или хроническую инфекцию.
• Пациенты будут исключены, если у них в анамнезе был положительный результат тестирования на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или известный синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД).
• История или признаки активного аутоиммунного заболевания, которое требует системного лечения высокими дозами (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов). Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.) не считается формой системного лечения. Доказательства клинически значимой иммуносупрессии, такие как:
• Первичное иммунодефицитное состояние, такое как тяжелый комбинированный иммунодефицит.
• Сопутствующая оппортунистическая инфекция.
• Получение системной иммуносупрессивной терапии (> 2 недель), включая пероральные дозы стероидов > 10 мг/день преднизолона или его эквивалента в течение 7 дней до включения в исследование
• Активные герпетические поражения кожи или предшествующие осложнения инфекции ВПГ-1 (например, герпетический кератит или энцефалит).
• Необходимость периодического или хронического системного (внутривенного или перорального) лечения противогерпетическими препаратами (например, ацикловиром), кроме периодического местного применения.
• Предшествующее лечение талимогеном лагерпарепвеком или любым другим онколитическим вирусом.
• Получена живая вакцина в течение 30 дней до зачисления.
• Субъект имеет известную чувствительность к талимогену лагерпарепвеку или ниволумабу или любому из его компонентов, которые следует вводить во время дозирования.
• Субъект женского пола детородного возраста, который не желает использовать высокоэффективный(е) метод(ы) эффективной контрацепции во время исследуемого лечения и в течение 5 месяцев после последней дозы исследуемого препарата (по протоколу в течение 3 месяцев после последней дозы талимогена лагерпарепвека и в течение через 5 месяцев после последней дозы ниволумаба).
• Сексуально активные субъекты и их партнеры, не желающие использовать мужские или женские латексные презервативы, чтобы избежать потенциальной передачи вируса во время полового контакта во время лечения и в течение 30 дней после лечения талимогеном лагерпарепвек.
• Субъекты, которые не желают свести к минимуму воздействие своей крови или других биологических жидкостей на лиц с повышенным риском развития осложнений, вызванных ВПГ-1, таких как лица с ослабленным иммунитетом, лица с ВИЧ-инфекцией, беременные женщины или младенцы в возрасте до в возрасте 3 месяцев, во время лечения талимогеном лагерпарепвек и через 30 дней после последней дозы талимогена лагерпарепвек.
• Нет аллергии и побочных реакций на лекарства
• Аллергия в анамнезе на исследуемые компоненты препарата
• Тяжелая реакция гиперчувствительности на любое моноклональное антитело в анамнезе.
• отсутствие сопутствующих заболеваний, которые, по мнению исследователя, могут сделать введение исследуемого препарата опасным или затруднить интерпретацию определения токсичности или нежелательных явлений;
• Отсутствие использования других исследуемых препаратов перед введением исследуемого препарата за 30 дней и 5 перерывов до включения в исследование