Mecanismos de activación del tejido adiposo beige en humanos

Entre las muchas adaptaciones de supervivencia desarrolladas por los mamíferos está la defensa contra el frío y la hipotermia; una de estas adaptaciones es la capacidad de desacoplar la fosforilación oxidativa y generar calor, en lugar de trifosfato de adenosina (ATP), a partir del sustrato lipídico en tejidos especializados, y ha habido mucho interés en explotar este metabolismo ineficiente para el tratamiento de la obesidad y la resistencia a la insulina. El tejido adiposo marrón (BAT) protege contra la obesidad en ratones, y los estudios han documentado BAT inducido por frío en humanos mediante tomografía por emisión de positrones (PET-CT). Estudios adicionales han demostrado que el tejido adiposo blanco (WAT) puede aumentar su capacidad termogénica y volverse "beige", y este beige de SC WAT probablemente proporciona una defensa adicional contra el frío.

La grasa marrón y beige puede activarse con las bajas temperaturas o mediante las catecolaminas. Las catecolaminas epinefrina y norepinefrina tienen efectos secundarios indeseables. Sin embargo, los adipocitos se encuentran entre las pocas células que contienen receptores adrenérgicos ß3 (ß3AR), mientras que el corazón está dominado por los receptores ß1 y ß2. Por lo tanto, un fármaco que pudiera dirigirse al ß3AR podría activar la grasa parda/beige sin efectos secundarios cardiovasculares. Recientemente, se han realizado estudios en humanos y los sujetos humanos obesos fueron tratados con el agonista ß3AR mirabegron. Esto dio como resultado una mejor homeostasis de la glucosa al aumentar la sensibilidad a la insulina y la secreción de insulina. También se encontró que el tratamiento con mirabegron de adultos obesos no aumentó el BAT ni indujo la pérdida de peso, sino que indujo grasa beige, junto con un aumento de la sensibilidad a la insulina, que se acompañó de un aumento de las fibras tipo I en el músculo esquelético. El tratamiento con Mirabegron estimuló el beige, la lipólisis y la remodelación del WAT subcutáneo (SC). Sin embargo, a diferencia del WAT, las células ß productoras de insulina y el músculo no expresan el ß3AR; por lo tanto, se piensa que los efectos beneficiosos del tratamiento con mirabegron ocurrieron por un mecanismo indirecto.

Actualmente, mirabegron (Myrbetriq®, Astellas) es un agonista ß3 altamente específico y bien tolerado comercializado para la vejiga hiperactiva. Se plantea la hipótesis de que el tratamiento con mirabegron de sujetos prediabéticos mejorará la homeostasis de la glucosa a través de una mejor sensibilidad a la insulina y función de las células ß, además de otros cambios en el tejido adiposo. Además, el tratamiento con mirabegron puede cambiar la composición plasmática de proteínas, lípidos, metabolitos, ácidos grasos de cadena corta o miARN exosomales que se sabe que afectan la función de los tejidos periféricos.

Este ensayo cuantificará los efectos del agonista ß3 mirabegron sobre el metabolismo de la glucosa y el tejido adiposo en un ensayo controlado con placebo y determinará algunos de los fundamentos mecánicos de estos efectos.