Copanlisib más ibrutinib o acalabrutinib en LLC R/R

Criterios de inclusión:

• Debe tener un diagnóstico confirmado de leucemia linfocítica crónica o linfoma linfocítico pequeño según los criterios IWCLL de 2018 con evidencia de enfermedad persistente, definida como adenopatía o esplenomegalia medibles, enfermedad circulatoria o enfermedad de la médula
• En ibrutinib o acalabrutinib que se instituyó debido a que el paciente cumplió previamente con los criterios de tratamiento de IWCLL de 2018, iniciado al menos 6 meses antes del ingreso al estudio para cualquier paciente que haya recibido al menos una línea de terapia previa antes de ibrutinib o acalabrutinib. Se permite una dosis reducida de ibrutinib o acalabrutinib siempre que la dosis haya sido estable durante al menos 4 semanas y todas las toxicidades sean ≤ grado 1
• Debe haber alcanzado SD, PR o PR-L con ibrutinib o acalabrutinib según los criterios IWCLL de 2018
• Estado funcional ECOG < 2

• Los pacientes deben cumplir con los siguientes criterios hematológicos en la selección, a menos que tengan una afectación significativa de la médula ósea por CLL confirmada en una biopsia:

  • Recuento absoluto de neutrófilos ≥500 células/mm3 (0,5 x 109/L). El factor de crecimiento está permitido para lograr esto.
  • Recuento de plaquetas ≥50 000 células/mm3 independientemente de la transfusión dentro de los 7 días posteriores a la selección
• Función hepática adecuada definida como: Aspartato transaminasa sérica (AST) y alanina transaminasa (ALT) ≤ 3,0 x límite superior normal (ULN), bilirrubina ≤2,0 x ULN (a menos que el aumento de bilirrubina se deba al síndrome de Gilbert o sea de origen no hepático, incluidos hemólisis)
• Función renal adecuada definida por creatinina sérica ≤1,5 ​​x LSN o aclaramiento de creatinina (por Cockroft-Gauldt ≥ 50 ml/min
• Las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio y durante la duración de la participación en el estudio.
• Capacidad para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito

Criterio de exclusión:

• Pacientes que reciben terapia contra el cáncer (es decir, quimioterapia, radioterapia, inmunoterapia, terapia biológica, terapia hormonal, cirugía y/o embolización tumoral) distinta de ibrutinib o acalabrutinib dentro de las 2 semanas del Ciclo 1/Día 1 con las siguientes excepciones:

  • Se permite radiación paliativa limitada si se completa > 1 semana de C1D1
  • Terapia hormonal administrada en el entorno adyuvante
  • Se permite la terapia con corticosteroides (prednisona o equivalente <15 mg diarios) según se justifique clínicamente, siempre que la dosis se estabilice al menos durante 7 días antes de la dosificación inicial. Se permiten los corticosteroides tópicos o inhalados.
• Dentro de los seis meses posteriores al trasplante alogénico de células madre hematológicas al momento de comenzar el tratamiento del estudio o enfermedad activa de injerto contra huésped que requiere tratamiento sistémico o profilaxis dentro de las 6 semanas posteriores al inicio del tratamiento del estudio
• Tratamiento previo con copanlisib
• Pacientes en CR con ibrutinib o acalabrutinib

• Antecedentes de otras neoplasias malignas, excepto:

  • Neoplasia maligna tratada con intención curativa y sin enfermedad activa conocida presente durante ≥ 2 años antes de la primera dosis del fármaco del estudio y considerado como de bajo riesgo de recurrencia por el médico tratante
  • Cáncer de piel no melanoma o lentigo maligno tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad
  • Carcinoma in situ adecuadamente tratado sin evidencia de enfermedad.
  • Cáncer de próstata de bajo riesgo en vigilancia activa
• Vacunados con vacunas vivas atenuadas <4 semanas antes de la primera dosis del fármaco del estudio
• Enfermedad autoinmune activa que requiere tratamiento sistémico
• Infección reciente que requirió antibióticos intravenosos que se completó ≤7 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio, o cualquier infección sistémica activa no controlada
• Trastornos hemorrágicos conocidos (p. ej., enfermedad de von Willebrand) o hemofilia
• Antecedentes de accidente cerebrovascular o hemorragia intracraneal en los 6 meses anteriores a la inscripción
• Infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o el virus activo de la hepatitis C (VHC) o el virus de la hepatitis B (VHB)
• CMV PCR positivo al inicio
• Cirugía mayor dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio
• Antecedentes o afección concurrente de enfermedad pulmonar intersticial de cualquier gravedad y/o función pulmonar gravemente alterada (según lo juzgue el investigador)
• Diagnóstico concurrente de feocromocitoma
• Hipertensión arterial no controlada a pesar de manejo médico óptimo
• Diabetes mellitus tipo 1 o tipo 2 con HgbA1c > 8,5 %
• Cualquier enfermedad que ponga en peligro la vida, afección médica o disfunción de un sistema orgánico que, en opinión del investigador, pueda comprometer la seguridad del sujeto.
• Enfermedad cardiovascular actualmente activa y clínicamente significativa, como arritmia no controlada o insuficiencia cardíaca congestiva de clase 3 o 4, según la definición de la clasificación funcional de la New York Heart Association; o antecedentes de infarto de miocardio, angina inestable o síndrome coronario agudo en los 6 meses anteriores a la aleatorización
• Incapacidad para tragar cápsulas o síndrome de malabsorción, enfermedad que afecta significativamente la función gastrointestinal, o resección del estómago o del intestino delgado, enfermedad inflamatoria intestinal sintomática o colitis ulcerosa, u obstrucción intestinal parcial o completa
• Lactando o embarazada
• Pacientes con afectación conocida del SNC
• Administración concomitante de medicamentos o alimentos que son fuertes inhibidores o inductores de CYP3A
• Hipersensibilidad conocida a copanlisib, ibrutinib o acalabrutinib