Copanlisib plus Ibrutinib oder Acalabrutinib bei R/R CLL

Einschlusskriterien:

• Muss eine bestätigte Diagnose einer chronischen lymphatischen Leukämie oder eines kleinen lymphatischen Lymphoms gemäß den IWCLL-Kriterien von 2018 mit Anzeichen einer anhaltenden Krankheit haben, definiert als messbare Adenopathie oder Splenomegalie, Kreislauferkrankung oder Knochenmarkserkrankung
• Behandlung mit Ibrutinib oder Acalabrutinib, die begonnen wurde, weil der Patient zuvor die IWCLL-Kriterien von 2018 für die Behandlung erfüllt hatte, begann mindestens 6 Monate vor Studieneintritt für jeden Patienten, der mindestens eine vorherige Therapielinie vor Ibrutinib oder Acalabrutinib erhalten hatte. Eine reduzierte Dosis von Ibrutinib oder Acalabrutinib ist zulässig, solange die Dosis mindestens 4 Wochen lang stabil war und alle Toxizitäten ≤ Grad 1 sind
• Muss gemäß den IWCLL-Kriterien von 2018 entweder SD, PR oder PR-L mit Ibrutinib oder Acalabrutinib erreicht haben
• ECOG-Leistungsstatus < 2

• Die Patienten müssen beim Screening die folgenden hämatologischen Kriterien erfüllen, es sei denn, sie haben eine signifikante Beteiligung des Knochenmarks an CLL, die durch Biopsie bestätigt wurde:

  • Absolute Neutrophilenzahl ≥500 Zellen/mm3 (0,5 x 109/l). Wachstumsfaktor ist erlaubt, um dies zu erreichen
  • Thrombozytenzahl ≥ 50.000 Zellen/mm3 unabhängig von der Transfusion innerhalb von 7 Tagen nach dem Screening
• Angemessene Leberfunktion definiert als: Serum-Aspartat-Transaminase (AST) und Alanin-Transaminase (ALT) ≤ 3,0 x Obergrenze des Normalwerts (ULN), Bilirubin ≤ 2,0 x ULN (es sei denn, der Anstieg des Bilirubins ist auf das Gilbert-Syndrom zurückzuführen oder nicht hepatischen Ursprungs, einschließlich Hämolyse)
• Angemessene Nierenfunktion, definiert durch Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN oder Kreatinin-Clearance (nach Cockroft-Gauldt ≥ 50 ml/min
• Frauen im gebärfähigen Alter und Männer müssen vor Studieneintritt und für die Dauer der Studienteilnahme einer adäquaten Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) zustimmen
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die innerhalb von 2 Wochen vor Zyklus 1/Tag 1 eine andere Krebstherapie (d. h. Chemotherapie, Strahlentherapie, Immuntherapie, biologische Therapie, Hormontherapie, Operation und/oder Tumorembolisation) als Ibrutinib oder Acalabrutinib erhalten, mit den folgenden Ausnahmen:

  • Begrenzte palliative Bestrahlung ist zulässig, wenn C1D1 > 1 Woche abgeschlossen ist
  • Hormontherapie im adjuvanten Setting
  • Eine Kortikosteroidtherapie (Prednison oder Äquivalent < 15 mg täglich) ist zulässig, wenn dies klinisch gerechtfertigt ist, solange die Dosis mindestens 7 Tage vor der ersten Dosis stabilisiert wird. Topische oder inhalative Kortikosteroide sind zulässig
• Innerhalb von sechs Monaten nach allogener hämatologischer Stammzelltransplantation zum Zeitpunkt des Beginns der Studienbehandlung oder aktive Graft-versus-Host-Erkrankung, die eine systemische Behandlung oder Prophylaxe erfordert, innerhalb von 6 Wochen nach Beginn der Studienbehandlung
• Vorbehandlung mit Copanlisib
• Patienten in CR unter Ibrutinib oder Acalabrutinib

• Vorgeschichte anderer bösartiger Erkrankungen, außer:

  • Malignität, die mit kurativer Absicht und ohne bekannte aktive Erkrankung seit ≥ 2 Jahren vor der ersten Dosis des Studienmedikaments behandelt wurde und von dem behandelnden Arzt als geringes Rezidivrisiko eingeschätzt wurde
  • Angemessen behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs oder Lentigo maligna ohne Anzeichen einer Erkrankung
  • Angemessen behandeltes Karzinom in situ ohne Anzeichen einer Erkrankung.
  • Prostatakrebs mit niedrigem Risiko bei aktiver Überwachung
• Geimpft mit attenuierten Lebendimpfstoffen <4 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments
• Aktive Autoimmunerkrankung, die eine systemische Behandlung erfordert
• Kürzliche Infektion, die intravenöse Antibiotika erforderte und ≤ 7 Tage vor der ersten Dosis des Studienmedikaments abgeschlossen wurde, oder eine unkontrollierte aktive systemische Infektion
• Bekannte Blutgerinnungsstörungen (z. B. von-Willebrand-Krankheit) oder Hämophilie
• Schlaganfall oder intrakranielle Blutung in der Vorgeschichte innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung
• Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) oder dem aktiven Hepatitis-C-Virus (HCV) oder dem Hepatitis-B-Virus (HBV).
• CMV-PCR-positiv zu Studienbeginn
• Größere Operation innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments
• Vorgeschichte oder gleichzeitiger Zustand einer interstitiellen Lungenerkrankung jeglicher Schwere und / oder stark eingeschränkter Lungenfunktion (wie vom Prüfarzt beurteilt)
• Gleichzeitige Diagnose eines Phäochromozytoms
• Unkontrollierte arterielle Hypertonie trotz optimaler medizinischer Behandlung
• Diabetes mellitus Typ 1 oder Typ 2 mit einem HgbA1c > 8,5 %
• Jede lebensbedrohliche Krankheit, Erkrankung oder Funktionsstörung des Organsystems, die nach Ansicht des Ermittlers die Sicherheit des Probanden gefährden könnte
• Derzeit aktive, klinisch signifikante kardiovaskuläre Erkrankung, wie z. B. unkontrollierte Arrhythmie oder dekompensierte Herzinsuffizienz der Klasse 3 oder 4 gemäß der Definition der New York Heart Association Functional Classification; oder eine Vorgeschichte von Myokardinfarkt, instabiler Angina oder akutem Koronarsyndrom innerhalb von 6 Monaten vor der Randomisierung
• Unfähigkeit, Kapseln zu schlucken oder Malabsorptionssyndrom, Erkrankung, die die Magen-Darm-Funktion erheblich beeinträchtigt, oder Resektion des Magens oder Dünndarms, symptomatische entzündliche Darmerkrankung oder Colitis ulcerosa oder teilweiser oder vollständiger Darmverschluss
• Stillend oder schwanger
• Patienten mit bekannter ZNS-Beteiligung
• Gleichzeitige Verabreichung von Medikamenten oder Lebensmitteln, die starke Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A sind
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen Copanlisib, Ibrutinib oder Acalabrutinib