Copanlisib Plus Ibrutinib o Acalabrutinib nella CLL R/R

Criterio di inclusione:

• Deve avere una diagnosi confermata di leucemia linfocitica cronica o piccolo linfoma linfocitico secondo i criteri IWCLL 2018 con evidenza di malattia persistente, definita come adenopatia misurabile o splenomegalia, malattia circolante o malattia del midollo
• Ibrutinib o acalabrutinib che è stato istituito perché il paziente soddisfaceva in precedenza i criteri IWCLL 2018 per il trattamento, iniziato almeno 6 mesi prima dell'ingresso nello studio per qualsiasi paziente che avesse ricevuto almeno una precedente linea di terapia prima di ibrutinib o acalabrutinib. È consentita una dose ridotta di ibrutinib o acalabrutinib purché la dose sia rimasta stabile per almeno 4 settimane e tutte le tossicità siano di grado ≤ 1
• Deve aver raggiunto SD, PR o PR-L con ibrutinib o acalabrutinib entro i criteri IWCLL 2018
• Stato delle prestazioni ECOG < 2

• I pazienti devono soddisfare i seguenti criteri ematologici allo screening, a meno che non abbiano un coinvolgimento significativo del midollo osseo della CLL confermato dalla biopsia:

  • Conta assoluta dei neutrofili ≥500 cellule/mm3 (0,5 x 109/L). Il fattore di crescita è consentito per raggiungere questo obiettivo
  • Conta piastrinica ≥50.000 cellule/mm3 indipendente dalla trasfusione entro 7 giorni dallo screening
• Adeguata funzionalità epatica definita come: Aspartato transaminasi (AST) e alanina transaminasi (ALT) sieriche ≤ 3,0 x limite superiore della norma (ULN), bilirubina ≤2,0 x ULN (a meno che l'aumento della bilirubina non sia dovuto alla sindrome di Gilbert o di origine non epatica inclusa emolisi)
• Funzionalità renale adeguata definita da creatinina sierica ≤1,5 ​​x ULN o clearance della creatinina (secondo Cockroft-Gauldt ≥ 50 ml/min
• Le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo di controllo delle nascite ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per la durata della partecipazione allo studio
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto

Criteri di esclusione:

• Pazienti sottoposti a terapia antitumorale (ad es. chemioterapia, radioterapia, immunoterapia, terapia biologica, terapia ormonale, chirurgia e/o embolizzazione tumorale) diversa da ibrutinib o acalabrutinib entro 2 settimane dal Ciclo 1/Giorno 1 con le seguenti eccezioni:

  • Le radiazioni palliative limitate sono consentite se completate > 1 settimana di C1D1
  • Terapia ormonale somministrata in ambito adiuvante
  • La terapia con corticosteroidi (prednisone o equivalente <15 mg al giorno) è consentita se clinicamente giustificata, purché la dose sia stabilizzata almeno per 7 giorni prima della somministrazione iniziale. Sono consentiti corticosteroidi topici o inalatori
• Entro sei mesi dal trapianto allogenico di cellule staminali ematologiche al momento dell'inizio del trattamento in studio o malattia del trapianto contro l'ospite attiva che richiede trattamento sistemico o profilassi entro 6 settimane dall'inizio del trattamento in studio
• Precedente trattamento con copanlisib
• Pazienti in CR trattati con ibrutinib o acalabrutinib

• Storia di altri tumori maligni, ad eccezione di:

  • Neoplasia trattata con intento curativo e senza malattia attiva nota presente per ≥2 anni prima della prima dose del farmaco in studio e ritenuta a basso rischio di recidiva dal medico curante
  • Cancro della pelle non melanoma adeguatamente trattato o lentigo maligna senza evidenza di malattia
  • Carcinoma in situ adeguatamente trattato senza evidenza di malattia.
  • Cancro alla prostata a basso rischio sulla sorveglianza attiva
• - Vaccinato con vaccini vivi attenuati <4 settimane prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio
• Malattia autoimmune attiva che richiede un trattamento sistemico
• Infezione recente che richiede antibiotici per via endovenosa completata ≤7 giorni prima della prima dose del farmaco in studio o qualsiasi infezione sistemica attiva non controllata
• Disturbi emorragici noti (p. es., malattia di von Willebrand) o emofilia
• Storia di ictus o emorragia intracranica entro 6 mesi prima dell'arruolamento
• Infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o virus attivo dell'epatite C (HCV) o virus dell'epatite B (HBV)
• CMV PCR positivo al basale
• Intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane dalla prima dose del farmaco oggetto dello studio
• Anamnesi o condizione concomitante di malattia polmonare interstiziale di qualsiasi gravità e/o funzionalità polmonare gravemente compromessa (a giudizio dello sperimentatore)
• Diagnosi concomitante di feocromocitoma
• Ipertensione arteriosa incontrollata nonostante una gestione medica ottimale
• Diabete mellito di tipo 1 o di tipo 2 con HgbA1c > 8,5%
• Qualsiasi malattia potenzialmente letale, condizione medica o disfunzione del sistema di organi che, secondo l'opinione dello sperimentatore, potrebbe compromettere la sicurezza del soggetto
• Malattia cardiovascolare attualmente attiva, clinicamente significativa, come aritmia incontrollata o insufficienza cardiaca congestizia di classe 3 o 4 come definita dalla classificazione funzionale della New York Heart Association; o una storia di infarto del miocardio, angina instabile o sindrome coronarica acuta entro 6 mesi prima della randomizzazione
• Incapace di deglutire le capsule o sindrome da malassorbimento, malattia che compromette significativamente la funzione gastrointestinale o resezione dello stomaco o dell'intestino tenue, malattia infiammatoria intestinale sintomatica o colite ulcerosa o ostruzione intestinale parziale o completa
• Allattamento o gravidanza
• Pazienti con coinvolgimento noto del SNC
• Somministrazione concomitante di farmaci o alimenti che sono forti inibitori o induttori del CYP3A
• Ipersensibilità nota a copanlisib, ibrutinib o acalabrutinib