CHED - Distrofia endotelial hereditaria congénita: nuevo cambio de paradigma en la terapia con colirios tópicos

Introducción:

La pérdida de células endoteliales de la córnea a menudo se asocia con distrofias corneales endoteliales que causan ceguera: se observa con más frecuencia FECD (distrofia corneal endotelial de Fuchs) heredada de forma dominante y raramente recesiva1. Las mutaciones de SLC4A11, un abundante transportador corneal de solutos, causan CHED y algunos casos de FECD. SLC4A11 es un miembro único de la familia SLC4 de proteínas de transporte de bicarbonato localizadas en la superficie basolateral de las células endoteliales de la córnea que contribuye al flujo de agua impulsado osmóticamente desde el estroma al humor acuoso para mantener el equilibrio de fluidos de la córnea2.

Si bien se informa que las mutaciones y la pérdida de SLC4A11 funcional están asociadas con la degeneración y muerte de las células endoteliales, aún se desconocen los roles fisiológicos detallados de SLC4A11. Setenta y ocho mutaciones diferentes, incluidas 42 sin sentido, 9 sin sentido, 4 sitios de empalme y 23 mutaciones de inserción-deleción, se han disperso en el gen informado en familias con CHED de poblaciones indias3. Las intervenciones terapéuticas actuales La queratoplastia penetrante, la queratoplastia endotelial automatizada con pelado de Descemet (DSAEK) y la queratoplastia endotelial de membrana de Descemet (DMEK) se enfrentan a problemas como la escasez de córneas donantes, procedimientos quirúrgicos complejos y la incidencia de fracaso del injerto en las fases aguda y crónica4, 5.

Cuando se estudia en células modelo, el fenotipo molecular más común de las proteínas de membrana mutantes es un plegamiento incorrecto leve. Este defecto biosintético hace que la proteína sea incapaz de transitar desde el sitio de síntesis del retículo endoplásmico (RE) a su ubicación celular normal. Tenga en cuenta que no se ha examinado la localización de SLC4A11 en córneas de pacientes con distrofia endotelial; la conclusión de la retención de ER actualmente se basa en datos de modelos de cultivo celular. La corrección de tales defectos biosintéticos es un enfoque terapéutico atractivo para algunas enfermedades genéticas que afectan a las proteínas de la membrana, mejor ejemplificado por la eficacia del fármaco, Lumacaftor, para rescatar el regulador de conductancia transmembrana de la fibrosis quística mal plegado (CFTR) de la superficie celular, el producto proteico del quiste. gen de la fibrosis (CF).

Por lo tanto, existe una necesidad urgente de encontrar una terapia alternativa que sea fiable, sencilla y asequible. Se ha tomado mucho interés hoy en día en optar por una forma de modalidad no invasiva sobre las invasivas. En las distrofias corneales con mutación SLC4A11, uno de esos temas de interés es el papel hipotético de los fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) como tratamiento médico de las distrofias endoteliales corneales.

La mayoría de las mutaciones de SLC4A11 conducen a defectos biosintéticos caracterizados por la acumulación de la proteína en el retículo endoplásmico y su degradación antes de alcanzar la membrana plasmática. Esto generó un aumento de las especies reactivas de oxígeno, lo que hizo que la célula fuera más vulnerable al daño oxidativo y mitocondrial y más propensa a la muerte apoptótica.

Una prueba de drogas a pequeña escala mostró que Glafenine, un AINE en desuso, pudo mover algunos mutantes SLC4A11 a la superficie celular, lo que sugiere que otros AINE también podrían tener potencial terapéutico.

Además, la proteína retenida en el retículo endoplásmico y los efectos de varios fármacos sobre su expresión en la superficie fueron retomados por estudios realizados por Alka et al en células HEK293 que expresan la mutación CHED y FECD. Demostraron la eficacia del diclofenaco (Voltaren Ophthalmic) y el nepafenaco sobre otros AINE para mover el mutante sin sentido SLC4A11 retenido en el retículo endoplásmico en 20 de las 30 células de prueba. Lo que mostró un papel potencial de los AINE en estas condiciones.

Este proyecto es, por lo tanto, para examinar los AINE disponibles como gotas para los ojos por su capacidad para corregir el tráfico de proteínas SLC4A11 en la superficie celular.

Desde su primera introducción en oftalmología, el uso de AINE se ha expandido exponencialmente, desde aplicaciones terapéuticas que incluyen el tratamiento del dolor y la inflamación asociados con cirugías oftálmicas, hasta la prevención y el tratamiento del edema macular cistoideo (EMC) asociado con la cirugía de cataratas, mejorar la midriasis intraoperatoriamente y en múltiples enfermedades oftálmicas inflamatorias, tales como conjuntivitis alérgica estacional, conjuntivitis viral, uveítis, epiescleritis y escleritis, así como en enfermedades de retina y coroides.

La razón principal de esto es que son- (i) Fáciles de manejar (ii) No invasivos, (iii) Bien tolerados (iv) Concentraciones oculares suficientes del fármaco, al tiempo que evitan los efectos secundarios sistémicos asociados con la administración oral.

Sin embargo, la biodisponibilidad ocular del fármaco en las formulaciones tópicas convencionales es notoriamente baja, ya que solo el 1-5% del fármaco aplicado a la superficie penetra en la córnea.

Además de estas limitaciones anatómicas y fisiológicas oculares, otro factor limitante que se encuentra con los fármacos antiinflamatorios o agentes inmunosupresores es su escasa solubilidad en agua.

El enfoque de profármaco es una forma química de mejorar la permeabilidad del fármaco. El profármaco inactivo sintetizado muestra una mejor penetración en la córnea y, una vez in situ, se metaboliza química y/o enzimáticamente para volverse activo. Se estudió que el nepafenaco, un profármaco de amida del amfenaco, perteneciente a la clase farmacológica de AINE del aril-acético, demostró in vitro un coeficiente de permeación casi seis veces mayor que el diclofenaco.

In vivo, el nepafenaco atraviesa fácilmente los tejidos de la córnea y la retina después de la administración ocular tópica.

En este contexto, el estudio pretende explorar la aplicación específica de los colirios AINE (Nepafenac) como un enfoque terapéutico novedoso y prometedor para el tratamiento de niños con DEC.

No existen informes publicados de ensayos en humanos para la aplicación de colirios AINE en casos de distrofia endotelial hereditaria congénita.

Objetivos:

Determinar la utilidad clínica de los AINE oftálmicos tópicos para revertir o retrasar la opacidad corneal en niños con DEC

Área de estudio/ entorno: Servicios de córnea y segmento anterior, campus de Kallam Anji Reddy, L V Prasad, Eye Institute, Hyderabad

Duración del estudio: 2 años: 15 de diciembre de 2020- 15 de diciembre de 2022

Tamaño de la muestra: dado que es un estudio novedoso sin otros trabajos previos, el tamaño de la población será de un mínimo de 30 ojos.

Población de estudio: Casos diagnosticados de Distrofia Endotelial Hereditaria Congénita que cumplen los criterios de inclusión

Diseño del estudio: doble ciego, controlado con placebo, ensayo de control aleatorio simple: un estudio de ojos emparejados

Método estadístico: Los datos de este estudio se compararán utilizando la prueba t o la prueba χ2 dependiendo de si los datos son de naturaleza paramétrica o no paramétrica.

Metodología:

Orientación de la mutación SLC4A11 mediante la preparación de AINE oftálmicos:

El fármaco de prueba es el colirio de Nepafenac al 0,1% p/v. Se administra a la dosis de 4 gotas para instilar en el ojo de prueba 1 gota 4 veces al día (cada 4 horas). Es decir, por la mañana, por la tarde, por la tarde y por la noche. Esto debe continuar durante 6 meses.

El fármaco de control es un colirio lubricante de carboximetilcelulosa sódica al 0,5% p/v a la misma dosis que el colirio de prueba pero en el ojo de control.

El ojo de prueba se elegirá por aleatorización simple. Para todos los casos con número de serie par, el ojo derecho será el ojo de prueba y para los casos impares, el ojo izquierdo será el ojo de prueba.

Para garantizar el cegamiento del paciente y de los investigadores, ambas gotas se dispensarán en frascos idénticos y se volverán a etiquetar con las letras 'R' y 'L' que indican en qué ojo las usará el paciente. Esto se hará previamente con un solo miembro del estudio que tenga la lista de la identidad de las drogas. La misma persona también proporcionará el medicamento debidamente etiquetado para los pacientes y no formará parte de la evaluación clínica y el análisis de los datos del paciente.

Para verificar el cumplimiento de los pacientes, se requerirá que los pacientes obtengan las botellas usadas en cada visita y se les proporcionarán nuevas. Dado que cada frasco contiene 5 ml de solución, durarían entre 25 y 30 días cada uno, como será nuestro programa de seguimiento para los pacientes.