CHED - Dystrophie endothéliale héréditaire congénitale : nouveau changement de paradigme dans la thérapie utilisant des gouttes ophtalmiques topiques

Introduction:

La perte de cellules endothéliales cornéennes est souvent associée à des dystrophies cornéennes endothéliales cécitantes : relativement plus fréquentes (5 %) FECD (dystrophie cornéenne endothéliale de Fuchs) et CHED1 récessive rare. Des mutations de SLC4A11, un transporteur de soluté cornéen abondant, provoquent CHED et certains cas de FECD. SLC4A11 est un membre unique de la famille SLC4 des protéines de transport du bicarbonate localisées à la surface basolatérale des cellules endothéliales cornéennes qui contribuent au flux d'eau osmotiquement du stroma à l'humeur aqueuse pour maintenir l'équilibre des fluides cornéens2.

Bien que les mutations et la perte de SLC4A11 fonctionnel soient associées à la dégénérescence et à la mort des cellules endothéliales, les rôles physiologiques détaillés de SLC4A11 restent encore inconnus. Soixante-dix-huit mutations différentes, dont 42 sites faux-sens, 9 non-sens, 4 sites d'épissage et 23 mutations d'insertion-délétion, ont été dispersées dans le gène signalé dans des familles atteintes de CHED de populations indiennes3. Interventions thérapeutiques actuelles La kératoplastie pénétrante, la kératoplastie endothéliale automatisée par décapage de Descemet (DSAEK) et la kératoplastie endothéliale membranaire de Descemet (DMEK) font face à des problèmes tels que la pénurie de cornées donneuses, une intervention chirurgicale complexe et l'incidence de l'échec de la greffe dans les phases aiguës et chroniques4, 5.

Lorsqu'il est étudié dans des cellules modèles, le phénotype moléculaire le plus courant des protéines membranaires mutantes est un léger repliement. Ce défaut de biosynthèse rend la protéine incapable de transiter du site de synthèse du réticulum endoplasmique (RE) à son emplacement cellulaire normal. Notez que la localisation de SLC4A11 dans les cornées des patients atteints de dystrophie endothéliale n'a pas été examinée ; la conclusion de la rétention ER repose actuellement sur des données provenant de modèles de culture cellulaire. La correction de ces défauts biosynthétiques est une approche thérapeutique attrayante pour certaines maladies génétiques affectant les protéines membranaires, mieux illustrée par l'efficacité du médicament, le Lumacaftor, pour sauver le régulateur de conductance transmembranaire de la fibrose kystique mal replié à la surface cellulaire (CFTR), le produit protéique de la fibrose kystique gène de la fibrose (CF).

Il est donc urgent de trouver une thérapie alternative, fiable, simple et abordable. Beaucoup d'intérêt a été pris maintenant un jour en optant pour une modalité non invasive plutôt qu'invasive. Dans les dystrophies cornéennes à mutation SLC4A11, l'un de ces sujets d'intérêt est le rôle hypothétique des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) dans la prise en charge médicale des dystrophies endothéliales cornéennes.

La plupart des mutations SLC4A11 conduisent à des défauts de biosynthèse marqués par l'accumulation de la protéine dans le réticulum endoplasmique, et leur dégradation avant d'atteindre la membrane plasmique. Cela a généré une augmentation des espèces réactives de l'oxygène, rendant ainsi la cellule plus vulnérable aux dommages oxydatifs et mitochondriaux et plus sujette à la mort apoptotique.

Un criblage de médicaments à petite échelle a montré que la glafénine, un AINS désaffecté, était capable de déplacer certains mutants SLC4A11 à la surface des cellules, suggérant que d'autres AINS pourraient également avoir un potentiel thérapeutique.

En outre, la protéine retenue dans le réticulum endoplasmique et les effets de divers médicaments sur son expression à la surface ont été repris par des études menées par Alka et al sur des cellules HEK293 exprimant la mutation CHED et FECD. Ils ont montré l'efficacité du diclofénac (Voltaren Ophthalmic) et du népafénac par rapport aux autres AINS pour déplacer le mutant faux-sens SLC4A11 retenu par le réticulum endoplasmique dans 20 des 30 cellules de test. Ce qui a montré un rôle potentiel des AINS dans ces conditions.

Ce projet consiste donc à cribler les AINS disponibles sous forme de collyre pour leur capacité à corriger le trafic de surface cellulaire des protéines SLC4A11.

Depuis leur première introduction en ophtalmologie, l'utilisation des AINS a connu une expansion exponentielle, des applications thérapeutiques comprenant le traitement de la douleur et de l'inflammation associées aux chirurgies ophtalmiques, à la prévention et au traitement de l'œdème maculaire cystoïde (EMC) associé à la chirurgie de la cataracte, à l'amélioration de la mydriase en peropératoire et en de multiples maladies ophtalmiques inflammatoires, telles que la conjonctivite allergique saisonnière, la conjonctivite virale, l'uvéite, l'épisclérite et la sclérite, ainsi que dans les maladies rétiniennes et choroïdiennes.

La principale raison en est qu'ils sont - (i) faciles à manipuler (ii) non invasifs, (iii) bien tolérés (iv) concentrations suffisantes de médicament oculaire, tout en évitant les effets secondaires systémiques associés à l'administration orale.

Néanmoins, la biodisponibilité oculaire du médicament dans les formulations topiques conventionnelles est notoirement faible, car seulement 1 à 5 % du médicament appliqué sur la surface pénètre dans la cornée.

Outre ces contraintes anatomiques et physiologiques oculaires, un autre facteur limitant rencontré avec les anti-inflammatoires ou immunosuppresseurs est leur faible solubilité dans l'eau.

L'approche promédicament est un moyen chimique d'améliorer la perméabilité du médicament. Le promédicament inactif synthétisé présente une meilleure pénétration cornéenne et une fois in situ, il est métabolisé chimiquement et/ou enzymatiquement pour devenir actif. Il a été étudié que le népafénac, un promédicament amide de l'amfénac, appartenant à la classe pharmacologique des AINS des aryl-acétiques, a démontré in vitro un coefficient de perméation presque six fois supérieur à celui du diclofénac.

In vivo, le népafénac traverse facilement les tissus cornéens et rétiniens après administration oculaire topique.

Dans ce contexte, l'étude vise à explorer l'application spécifique des gouttes ophtalmiques AINS (Nepafenac) en tant que nouvelle approche thérapeutique prometteuse pour le traitement des enfants atteints de CHED.

Il n'y a pas de rapports publiés d'essais humains pour l'application de gouttes ophtalmiques AINS dans les cas de dystrophie endothéliale héréditaire congénitale.

Objectifs:

Déterminer l'utilité clinique des AINS ophtalmiques topiques pour inverser ou retarder l'opacité cornéenne chez les enfants atteints de CHED

Zone d'étude / Cadre : Services de la cornée et du segment antérieur, campus Kallam Anji Reddy, L V Prasad, Eye Institute, Hyderabad

Durée de l'étude : 2 ans : 15 décembre 2020- 15 décembre 2022

Taille de l'échantillon : puisqu'il s'agit d'une nouvelle étude sans autres travaux antérieurs, la taille de la population sera d'au moins 30 yeux

Population de l'étude : cas diagnostiqués de dystrophie endothéliale héréditaire congénitale remplissant les critères d'inclusion

Conception de l'étude : essai contrôlé randomisé simple, à double insu et contrôlé par placebo : une étude sur les yeux appariés

Méthode statistique : Les données de cette étude seront comparées en utilisant le test t ou le test χ2 selon si les données sont de nature paramétrique ou non paramétrique

Méthodologie:

Ciblage de la mutation SLC4A11 à l'aide d'une préparation d'AINS ophtalmiques :

Le médicament à l'essai est le collyre Nepafenac à 0,1 % p/v. Donné à la posologie de 4 gouttes à instiller dans l'œil test 1 goutte 4 fois par jour (toutes les 4 heures). C'est-à-dire le matin, l'après-midi, le soir et la nuit. Ceci doit être poursuivi pendant une durée de 6 mois.

Le médicament témoin est un collyre lubrifiant à base de carboxy-méthylcellulose sodique à 0,5 % p/v à la même dose que le collyre test mais dans l'œil témoin.

L'œil de test sera choisi par simple randomisation. Pour tous les cas avec un numéro de série pair, l'œil droit sera l'œil de test et pour les cas impairs, l'œil gauche sera l'œil de test.

Afin d'assurer la mise en aveugle du patient et des enquêteurs, les gouttes seront distribuées dans des flacons identiques et seront réétiquetées avec la lettre « R » et « L » indiquant quel œil le patient les utilisera. Cela se fera au préalable avec un seul membre de l'étude ayant la liste de l'identité des médicaments. La même personne fournira également le médicament correctement étiqueté aux patients et ne participera pas à l'évaluation clinique et à l'analyse des données du patient.

Pour vérifier l'observance des patients, les patients devront récupérer les flacons usagés à chaque visite et de nouveaux flacons leur seront fournis. Étant donné que chaque flacon contient 5 ml de solution, ils dureraient 25 à 30 jours chacun, tout comme notre calendrier de suivi des patients.