Estudio de células T αPD1-MSLN-CAR para evaluar la seguridad, la tolerabilidad y la eficacia en pacientes con tumores sólidos avanzados positivos para MSLN

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener un diagnóstico histológico o citológico de tumores sólidos avanzados, como cáncer de ovario, colangiocarcinoma, cáncer colorrectal;
• Los pacientes deben haber fallado en las terapias médicas estándar contra el cáncer;
• Mayor o igual a 18 años y menor o igual a 70 años el día de la firma del consentimiento informado;
• Esperanza de vida > 3 meses;
• estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0 o 1;
• Los sujetos deben cumplir con los parámetros de coagulación sanguínea y tener un acceso periférico venoso adecuado para la aféresis. Los pacientes también deben tener células mononucleares adecuadas para la fabricación de células CAR T;
• La tinción de MSLN debe ser superior al 50% de las células en el tejido tumoral y con expresión aparente en la membrana. La expresión de PD-L1 debe ser positiva. El tejido obtenido para la biopsia debe ser ≤1 año antes de la inscripción para la detección, no haber sido previamente irradiado o expuesto a quimioterapia. Si no está disponible, el nuevo material de tejido de una biopsia quirúrgica o diagnóstica obtenida recientemente es obligatorio para este ensayo;

• Función satisfactoria de órganos y médula ósea definida por lo siguiente:

  1. Función adecuada de la médula ósea en opinión del investigador para la quimioterapia depletora de linfocitos: el recuento absoluto de neutrófilos debe ser superior a ≥ 1,5 × 109/L, el recuento de linfocitos debe ser superior a ≥ 0,5 × 109/L, las plaquetas deben ser superiores a ≥ 90 ×109/L, la hemoglobina debe ser superior a ≥ 90 g/L sin transfusión dentro de los 7 días o dependencia de EPO;
  2. La bilirrubina total debe ser menor o igual a dos veces (≤2.0x) el límite superior normal institucional; las transaminasas, alanina aminotransferasa sérica (ALT) o aspartato aminotransferasa (AST), deben ser menores o iguales a 2,5 veces (≤2,5x) el límite superior normal institucional (≤2,5x si hay metástasis hepática);
  3. La creatinina debe ser inferior o igual a una vez y media (≤ 1,5x) el límite superior normal institucional o eGFR ≥ 60ml/min/1,73m^2 [eGFR=186×(edad)-0.203×SCr-1.154（mg/dl）,para mujer, la TFGe debe programarse en 0,742];
  4. La razón internacional normalizada (INR) o el PT no es mayor que una vez y media (≤ 1,5) el límite superior de la normalidad;
  5. Función pulmonar: ≤ CTCAE grado 1 disnea y SaO2≥ 91%
  6. Función cardíaca: la fracción de eyección cardíaca (FEVI) debe ser superior al cincuenta por ciento (≥50%) por ecocardiograma o MUGA un mes antes de la inscripción.
• Los sujetos deben tener una enfermedad medible según lo definido por los criterios RECIST 1.1;
• Los sujetos comprenden suficientemente el ensayo y voluntariamente firman el consentimiento informado;

• Para medicación concurrente:

  1. Los corticosteroides terapéuticos sistémicos deben suspenderse 72 horas antes de la infusión de CAR-T. Sin embargo, los pacientes que utilicen dosis de reemplazo fisiológico de corticosteroides, o su equivalente, serán considerados elegibles;
  2. La terapia inmunosupresora debe suspenderse dentro de las cuatro (4) semanas anteriores a la inscripción;
• Los sujetos masculinos y femeninos aceptan usar métodos anticonceptivos aprobados (p. píldoras anticonceptivas, dispositivo de barrera, dispositivo intrauterino, abstinencia) durante el estudio y durante al menos 12 meses después de la última dosis de la infusión de células del estudio y hasta que no se detecten células CAR-T después de dos pruebas de PCR consecutivas.

Criterio de exclusión:

• Terapia previa con terapia dirigida o terapia celular contra MSLN;
• Terapia previa con cualquier terapia génica (incluida la terapia con células CAR-T) o cualquier terapia con células T en el país y en el extranjero;
• Bacterias activas, infecciones virales o fúngicas y no contenidas después de la terapia antiinfecciosa (resultados positivos en la sangre ≤ 72 horas antes de la infusión);
• El paciente es positivo para Sífilis, Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH), Hepatitis B activa (HBsAg reactivo) o Hepatitis C (se detecta ARN del VHC (cualitativo));
• El paciente tiene una afección médica, como una enfermedad autoinmune o un trasplante de órganos, que requiere terapia crónica con esteroides sistémicos o requiere cualquier otra forma de medicación inmunosupresora;
• Antecedentes de enfermedad cardíaca o pulmonar grave, incluida la hipertensión que no se puede controlar con medicamentos, y cualquiera de las afecciones que se hayan producido en los últimos 6 meses: insuficiencia cardíaca congestiva (clasificación funcional de la New York Heart Association ≥3), angioplastia cardíaca y stents, infarto de miocardio , angina inestable u otra enfermedad cardíaca clínicamente significativa;
• Metástasis y/o patología del sistema nervioso central (SNC) clínicamente relevante detectable, como epilepsia/convulsiones, isquemia/hemorragia cerebral, demencia, enfermedad cerebelosa o enfermedad autoinmune que afecta el sistema nervioso central;
• El paciente tiene antecedentes o evidencia actual de cualquier afección, como enfermedad neurótica, psiquiátrica, inmunitaria, metabólica e infecciosa, en cualquier terapia, o anormalidad de laboratorio que podría confundir los resultados del estudio, interferir con la participación del paciente durante toda la duración del estudio. estudio, o no está en el mejor interés del paciente para participar, en opinión del Investigador tratante;

• El paciente tiene antecedentes conocidos de una neoplasia hematológica maligna o de otro tumor sólido primario maligno concurrentemente, con la excepción de:

  1. Pacientes con cáncer de cuello uterino in situ o cáncer de mama sin evidencia de enfermedad durante ≥ 3 años después de tratamientos curativos;
  2. Pacientes que se sometieron a una resección definitiva exitosa de cáncer in situ sin evidencia de enfermedad durante ≥5 años;
• Ha recibido quimioterapia, radioactivo, moléculas pequeñas, terapia biológica contra el cáncer, inmunoterapia u otros medicamentos en investigación dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del estudio;
• Mujeres embarazadas o lactantes;
• Los investigadores creen que el paciente tiene antecedentes o evidencia actual de cualquier afección, terapia o anormalidad de laboratorio que podría confundir los resultados del estudio, interferir con la participación del paciente durante toda la duración del estudio y la cooperación con los requisitos del ensayo, sin control. condiciones médicas, psicológicas, familiares, sociológicas o geográficas, o no está en el mejor interés del paciente para participar.