Az αPD1-MSLN-CAR T-sejtek vizsgálata az MSLN-pozitív előrehaladott szilárd daganatos betegek biztonságának, tolerálhatóságának és hatékonyságának értékelésére

Bevételi kritériumok:

• A betegeknek előrehaladott szilárd daganatok szövettani vagy citológiai diagnózisával kell rendelkezniük, mint például a petefészekrák, kolangiokarcinóma, vastag- és végbélrák;
• A betegek bizonyára sikertelennek bizonyultak a bevett szokásos orvosi rákellenes terápiákon;
• 18 éves vagy annál nagyobb és 70 éves vagy annál kevesebb életkor a beleegyezés aláírásának napján；
• Várható élettartam >3 hónap；
• Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítménystátusza 0 vagy 1;
• Az alanyoknak meg kell felelniük a véralvadási paramétereknek, és megfelelő vénás perifériás hozzáféréssel kell rendelkezniük az aferézishez. A betegeknek megfelelő mononukleáris sejtekkel is rendelkezniük kell a CAR T-sejtek előállításához；
• Az MSLN festődésének a tumorszövetben lévő sejtek 50%-ánál nagyobbnak kell lennie, és a membránban látható expresszióval kell rendelkeznie. A PD-L1 kifejezésnek pozitívnak kell lennie. A biopsziához beszerzett szövetnek ≤1 évvel a szűrésre való felvétel előtt kell lennie, korábban nem volt besugározva vagy kemoterápiás kezelésnek kitéve. Ha nem áll rendelkezésre, a közelmúltban vett sebészeti vagy diagnosztikai biopsziából származó új szövetanyag kötelező ehhez a vizsgálathoz；

• Kielégítő szerv- és csontvelőműködés a következők szerint:

  1. Megfelelő csontvelő-funkció a vizsgáló véleménye szerint limfocita-depletáló kemoterápia esetén: az abszolút neutrofilszámnak nagyobbnak kell lennie, mint ≥ 1,5 × 109/L, a limfocitaszámnak ≥ 0,5 × 109/L-nél, a vérlemezkéknek ≥ 90-nél nagyobbnak kell lennie ×109/l, a hemoglobinnak ≥ 90 g/l-nél nagyobbnak kell lennie 7 napon belüli transzfúzió vagy EPO-függőség nélkül;
  2. Az összbilirubin értékének az intézményi normál felső határ kétszeresénél vagy egyenlőnek kell lennie (≤2,0x); a transzaminázok, a szérum alanin-aminotranszferáz (ALT) vagy az aszpartát-aminotranszferáz (AST) értékének legfeljebb 2,5-szerese (≤2,5-szerese) kell lennie az intézményi normál felső határának (≤2,5-szerese, ha májmetasztázis van);
  3. A kreatininnek kisebbnek vagy egyenlőnek kell lennie az intézményi normál felső határ másfélszerese (≤ 1,5-szerese) vagy az eGFR ≥ 60 ml/perc/1,73 m^2 [eGFR = 186 × (életkor) -0,203 × SCr - 1,154 (mg/dl), nőknél az eGFR-t 0,742-re kell időzíteni];
  4. A nemzetközi normalizált arány (INR) vagy a PT nem nagyobb, mint a normálérték felső határának másfélszerese (≤ 1,5);
  5. Tüdőfunkció: ≤ CTCAE 1. fokozatú nehézlégzés és SaO2≥ 91%
  6. Szívműködés: a szív ejekciós frakciójának (LVEF) egy hónappal a felvétel előtt 50 százaléknál (≥50%) kell lennie az echocardiogram vagy a MUGA alapján.
• Az alanyoknak mérhető betegséggel kell rendelkezniük a RECIST 1.1 kritériumai szerint;
• Az alanyok kellőképpen megértik a tárgyalást, és készségesen aláírják a tájékozott beleegyező nyilatkozatot;

• Egyidejű gyógyszeres kezelés esetén:

  1. A szisztémás terápiás kortikoszteroidokat a CAR-T infúzió előtt 72 órával le kell állítani. Mindazonáltal a kortikoszteroidok vagy azzal egyenértékű fiziológiás helyettesítő dózisokat alkalmazó betegek jogosultak;
  2. Az immunszuppresszív terápiát a felvételt megelőző négy (4) héten belül le kell állítani;
• A férfiak és a nők beleegyeznek abba, hogy jóváhagyott fogamzásgátló módszereket (pl. fogamzásgátló tabletták, barrier eszköz, méhen belüli eszköz, absztinencia) a vizsgálat ideje alatt és legalább 12 hónapig a vizsgálati sejtinfúzió utolsó adagját követően, és mindaddig, amíg két egymást követő PCR-teszt után nem lehet kimutatni CAR-T sejteket.

Kizárási kritériumok:

• Előzetes terápia célzott terápiával vagy sejtterápiával MSLN ellen；
• Bármilyen génterápiával (beleértve a CAR-T sejtterápiát is) vagy bármely hazai és külföldi T-sejtterápiával végzett korábbi terápia;
• Aktív baktériumok, vírusos vagy gombás fertőzések, amelyeket nem tartalmaznak a fertőzés elleni terápia után (pozitív eredmények a vérben ≤ 72 órával az infúzió előtt);
• A beteg szifiliszre, humán immunhiány vírusra (HIV), aktív hepatitis B-re (HBsAg reaktív) vagy hepatitis C-re (HCV RNS (kvalitatív) kimutatható) pozitív;
• a betegnek olyan egészségügyi állapota van, mint például autoimmun betegség vagy szervátültetés, amely krónikus szisztémás szteroid terápiát igényel, vagy bármilyen más immunszuppresszív gyógyszeres kezelést igényel;
• Súlyos szív- vagy tüdőbetegség a kórtörténetben, beleértve a gyógyszeres kezeléssel nem kontrollálható magas vérnyomást, és az elmúlt 6 hónapban bármely állapot: pangásos szívelégtelenség (a New York Heart Association funkcionális besorolása ≥3), szív angioplasztika és stentek, szívinfarktus , instabil angina vagy más klinikailag jelentős szívbetegség;
• Kimutatható klinikailag releváns központi idegrendszeri (CNS) áttétek és/vagy patológiák, mint például epilepszia/roham, agyi ischaemia/vérzés, demencia, kisagyi betegség vagy a központi idegrendszert érintő autoimmun betegség；
• A beteg anamnézisében vagy jelenlegi bizonyítékaiban szerepel bármilyen olyan állapot, mint például neurotikus, pszichiátriai, immunrendszeri, anyagcsere- és fertőző betegségek, bármilyen terápia során, vagy olyan laboratóriumi eltérés, amely megzavarhatja a vizsgálat eredményeit, és akadályozhatja a beteg részvételét a vizsgálat teljes időtartama alatt. a vizsgálatban, vagy a kezelő vizsgáló véleménye szerint nem áll a páciens érdeke, hogy részt vegyen benne;

• A betegnek ismert hematológiai rosszindulatú daganata vagy egyidejűleg más rosszindulatú elsődleges szolid daganata van, kivéve:

  1. In situ méhnyakrákban vagy emlőrákban szenvedő betegek, akiknél a gyógyító kezelések után ≥ 3 éven keresztül nincs betegségre utaló jel;
  2. Azok a betegek, akiknél sikeres, végleges in situ rák reszekción estek át, betegségre utaló jelek nélkül 5 évnél hosszabb ideig;
• A vizsgálat megkezdése előtt 4 héten belül kemoterápiát, radioaktív, kismolekulájú, biológiai rákterápiát, immunterápiát vagy egyéb vizsgálati gyógyszert kapott；
• Terhes vagy szoptató nők;
• A vizsgálók úgy vélik, hogy a páciensnek a kórelőzményében vagy jelenlegi bizonyítéka van bármilyen olyan állapotra, terápiára vagy laboratóriumi eltérésre, amely megzavarhatja a vizsgálat eredményeit, megzavarhatja a beteg részvételét a vizsgálat teljes időtartama alatt és a vizsgálat követelményeivel való együttműködést, ellenőrizetlenül. orvosi, pszichológiai, családi, szociológiai vagy földrajzi körülmények miatt, vagy nem áll érdekében a betegnek a részvétel.