Untersuchung von αPD1-MSLN-CAR-T-Zellen zur Bewertung der Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit bei Patienten mit MSLN-positiven fortgeschrittenen soliden Tumoren

Einschlusskriterien:

• Bei den Patienten muss eine histologische oder zytologische Diagnose fortgeschrittener solider Tumoren vorliegen, wie z. B. Eierstockkrebs, Cholangiokarzinom, Darmkrebs;
• Bei den Patienten müssen etablierte medizinische Standardtherapien gegen Krebs versagt haben;
• Mindestens 18 Jahre alt und höchstens 70 Jahre alt am Tag der Unterzeichnung der Einverständniserklärung;
• Lebenserwartung >3 Monate；
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 oder 1;
• Die Probanden müssen die Blutgerinnungsparameter erfüllen und über einen ausreichenden venösen peripheren Zugang für die Apherese verfügen. Patienten müssen außerdem über ausreichend mononukleäre Zellen für die Herstellung von CAR-T-Zellen verfügen；
• Die MSLN-Färbung muss mehr als 50 % der Zellen im Tumorgewebe ausmachen und eine sichtbare Expression in der Membran aufweisen. Der PD-L1-Ausdruck muss positiv sein. Das für die Biopsie entnommene Gewebe muss ≤ 1 Jahr vor der Aufnahme in das Screening vorliegen und darf nicht zuvor bestrahlt oder einer Chemotherapie ausgesetzt worden sein. Falls nicht verfügbar, ist neues Gewebematerial aus einer kürzlich entnommenen chirurgischen oder diagnostischen Biopsie für diesen Versuch obligatorisch;

• Zufriedenstellende Organ- und Knochenmarksfunktion gemäß der folgenden Definition:

  1. Ausreichende Knochenmarksfunktion nach Meinung des Prüfarztes für eine lymphozytendepletierende Chemotherapie: Die absolute Neutrophilenzahl muss größer als ≥ 1,5×109/L sein, die Lymphozytenzahl muss größer als ≥ 0,5×109/L sein, die Thrombozytenzahl muss größer als ≥ 90 sein ×109/L, Hämoglobin muss größer als ≥ 90 g/L sein, ohne Transfusion innerhalb von 7 Tagen oder Abhängigkeit von EPO;
  2. Das Gesamtbilirubin muss kleiner oder gleich dem Zweifachen (≤ 2,0x) der institutionellen normalen Obergrenze sein; Transaminasen, Serum-Alanin-Aminotransferase (ALT) oder Aspartat-Aminotransferase (AST), müssen kleiner oder gleich dem 2,5-fachen (≤2,5x) der institutionellen normalen Obergrenze sein (≤2,5x, wenn Lebermetastasen vorliegen);
  3. Kreatinin muss kleiner oder gleich dem Eineinhalbfachen (≤ 1,5x) der institutionellen normalen Obergrenze oder eGFR ≥ 60 ml/min/1,73 m^2 sein [eGFR=186×（Alter）-0,203×SCr-1,154（mg/dl）,für Bei Frauen sollte die eGFR bei 0,742 liegen.];
  4. Das international normalisierte Verhältnis (INR) oder die PT ist nicht größer als das Eineinhalbfache (≤ 1,5) der Obergrenze des Normalwerts.
  5. Lungenfunktion: ≤ CTCAE Grad 1 Dyspnoe und SaO2≥ 91 %
  6. Herzfunktion: Die Herzauswurffraktion (LVEF) muss einen Monat vor der Einschreibung laut Echokardiogramm oder MUGA größer als fünfzig Prozent (≥ 50 %) sein.
• Die Probanden müssen eine messbare Krankheit gemäß den RECIST 1.1-Kriterien haben;
• Die Probanden verstehen die Studie ausreichend und unterzeichnen bereitwillig die Einverständniserklärung.

• Bei gleichzeitiger Medikation:

  1. Systemische therapeutische Kortikosteroide müssen 72 Stunden vor der CAR-T-Infusion abgesetzt werden. Patienten, die physiologische Ersatzdosen von Kortikosteroiden oder ein gleichwertiges Mittel verwenden, werden jedoch als geeignet angesehen;
  2. Die immunsuppressive Therapie muss innerhalb von vier (4) Wochen vor der Einschreibung abgebrochen werden;
• Männliche und weibliche Probanden erklären sich damit einverstanden, zugelassene Verhütungsmethoden anzuwenden (z. B. Antibabypille, Barrierevorrichtung, Intrauterinpessar, Abstinenz) während der Studie und für mindestens 12 Monate nach der letzten Dosis der Studienzellinfusion und bis nach zwei aufeinanderfolgenden PCR-Tests keine CAR-T-Zellen mehr nachgewiesen werden können.

Ausschlusskriterien:

• Vorherige Therapie mit gezielter Therapie oder Zelltherapie gegen MSLN;
• Vorherige Therapie mit einer Gentherapie (einschließlich CAR-T-Zelltherapie) oder einer T-Zelltherapie im In- und Ausland;
• Aktive Bakterien, Virus- oder Pilzinfektionen, die nach einer antiinfektiösen Therapie nicht enthalten sind (positive Ergebnisse im Blut ≤72 Stunden vor der Infusion);
• Der Patient ist positiv auf Syphilis, Humanes Immundefizienzvirus (HIV), aktive Hepatitis B (HBsAg-reaktiv) oder Hepatitis C (HCV-RNA (qualitativ) wird nachgewiesen);
• Der Patient leidet an einer Krankheit wie einer Autoimmunerkrankung oder einer Organtransplantation, die eine chronische systemische Steroidtherapie oder eine andere Form von immunsuppressiven Medikamenten erfordert;
• Schwere Herz- oder Lungenerkrankungen in der Anamnese, einschließlich Bluthochdruck, der nicht durch Medikamente kontrolliert werden kann, und eine der Erkrankungen trat innerhalb der letzten 6 Monate auf: Herzinsuffizienz (Funktionsklassifikation ≥3 der New York Heart Association), Herzangioplastie und Stents, Myokardinfarkt , instabile Angina pectoris oder andere klinisch bedeutsame Herzerkrankungen;
• Nachweisbare klinisch relevante Metastasen und/oder Pathologien des Zentralnervensystems (ZNS) wie Epilepsie/Anfall, Gehirnischämie/-blutung, Demenz, Kleinhirnerkrankung oder Autoimmunerkrankung, die das Zentralnervensystem beeinträchtigt;
• Der Patient hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Anzeichen einer Erkrankung wie neurotischer, psychiatrischer, Immun-, Stoffwechsel- und Infektionskrankheiten, einer Therapie oder einer Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen oder die Teilnahme des Patienten für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen könnte an der Studie teilnehmen oder nach Meinung des behandelnden Prüfarztes nicht im besten Interesse des Patienten an der Teilnahme liegt;

• Der Patient hat eine bekannte Vorgeschichte einer hämatologischen Malignität oder eines anderen bösartigen primären soliden Tumors gleichzeitig, mit Ausnahme von:

  1. Patienten mit In-situ-Gebärmutterhalskrebs oder Brustkrebs ohne Anzeichen einer Erkrankung für ≥ 3 Jahre nach kurativen Behandlungen;
  2. Patienten, die sich einer erfolgreichen endgültigen Resektion eines In-situ-Krebs ohne Anzeichen einer Erkrankung über einen Zeitraum von ≥ 5 Jahren unterzogen haben;
• Hat innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studie eine Chemotherapie, eine radioaktive Therapie, kleine Moleküle, eine biologische Krebstherapie, eine Immuntherapie oder andere Prüfpräparate erhalten;
• Schwangere oder stillende Frauen;
• Die Forscher gehen davon aus, dass der Patient anamnestisch oder aktuell Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie hat, die die Ergebnisse der Studie verfälschen, die Teilnahme des Patienten während der gesamten Dauer der Studie und die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen oder unkontrolliert beeinträchtigen könnten medizinische, psychologische, familiäre, soziologische oder geografische Bedingungen vorliegen oder die Teilnahme nicht im besten Interesse des Patienten liegt.