Studio delle cellule T αPD1-MSLN-CAR per valutare la sicurezza, la tollerabilità e l'efficacia per i pazienti con tumori solidi avanzati MSLN-positivi

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere una diagnosi istologica o citologica di tumori solidi avanzati, come cancro ovarico, colangiocarcinoma, cancro del colon-retto;
• I pazienti devono aver fallito le terapie mediche antitumorali standard stabilite;
• Età maggiore o uguale a 18 anni e minore o uguale a 70 anni il giorno della firma del consenso informato;
• Aspettativa di vita > 3 mesi;
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1;
• I soggetti devono soddisfare i parametri di coagulazione del sangue e disporre di un accesso venoso periferico adeguato per l'aferesi. I pazienti devono anche avere cellule mononucleate adeguate per la produzione di cellule CAR T;
• La colorazione di MSLN deve essere superiore al 50% delle cellule nel tessuto tumorale e con un'apparente espressione nella membrana. L'espressione di PD-L1 deve essere positiva. Il tessuto ottenuto per la biopsia deve essere ≤1 anno prima dell'arruolamento per lo screening, non essere stato precedentemente irradiato o esposto a chemioterapia. Se non disponibile, per questo studio è obbligatorio nuovo materiale tissutale da una biopsia chirurgica o diagnostica ottenuta di recente;

• Funzione soddisfacente degli organi e del midollo osseo come definita da quanto segue:

  1. Funzionalità adeguata del midollo osseo secondo l'opinione dello sperimentatore per la chemioterapia di deplezione dei linfociti: la conta assoluta dei neutrofili deve essere maggiore di ≥ 1,5×109/L, la conta dei linfociti deve essere maggiore di ≥ 0,5×109/L, le piastrine devono essere maggiori di ≥ 90 ×109/L, l'emoglobina deve essere maggiore di ≥ 90 g/L senza trasfusione entro 7 giorni o dipendenza da EPO;
  2. La bilirubina totale deve essere inferiore o uguale a due volte (≤2,0x) il limite superiore normale istituzionale; transaminasi, alanina aminotransferasi sierica (ALT) o aspartato aminotransferasi (AST), devono essere inferiori o uguali a 2,5 volte (≤2,5x) il limite superiore normale istituzionale (≤2,5x in presenza di metastasi epatiche);
  3. La creatinina deve essere inferiore o uguale a una volta e mezza (≤ 1,5 volte) il limite superiore normale istituzionale o eGFR ≥ 60 ml/min/1,73 m^2 [eGFR=186×（età）-0,203×SCr-1,154（mg/dl）, per femminile l'eGFR dovrebbe essere cronometrato di 0,742];
  4. Rapporto internazionale normalizzato (INR) o PT non superiore a una volta e mezza (≤ 1,5) del limite superiore della norma;
  5. Funzione polmonare: ≤ dispnea di grado 1 CTCAE e SaO2≥ 91%
  6. Funzionalità cardiaca: la frazione di eiezione cardiaca (LVEF) deve essere superiore al cinquanta percento (≥50%) mediante ecocardiogramma o MUGA un mese prima dell'arruolamento.
• I soggetti devono avere una malattia misurabile come definito dai criteri RECIST 1.1;
• I soggetti comprendono sufficientemente la sperimentazione e firmano volentieri il consenso informato;

• Per farmaci concomitanti:

  1. I corticosteroidi terapeutici sistemici devono essere sospesi 72 ore prima dell'infusione di CAR-T. Tuttavia, i pazienti che utilizzano dosi fisiologiche sostitutive di corticosteroidi, o equivalenti, saranno considerati idonei;
  2. La terapia immunosoppressiva deve essere interrotta entro quattro (4) settimane prima dell'arruolamento;
• I soggetti di sesso maschile e femminile accettano di utilizzare metodi contraccettivi approvati (ad es. pillola anticoncezionale, dispositivo di barriera, dispositivo intrauterino, astinenza) durante lo studio e per almeno 12 mesi dopo l'ultima dose dell'infusione di cellule in studio e fino a quando nessuna cellula CAR-T può essere rilevata dopo due test PCR consecutivi.

Criteri di esclusione:

• Terapia precedente con terapia mirata o terapia cellulare contro MSLN;
• Terapia precedente con qualsiasi terapia genica (inclusa la terapia con cellule CAR-T) o qualsiasi terapia con cellule T in patria e all'estero;
• Batteri attivi, infezione virale o fungina e non contenuti dopo terapia antinfettiva (risultati positivi nel sangue ≤72 ore prima dell'infusione);
• Il paziente è positivo per sifilide, virus dell'immunodeficienza umana (HIV), epatite B attiva (HBsAg reattivo) o epatite C (HCV RNA (qualitativo) rilevato);
• Il paziente ha una condizione medica come una malattia autoimmune o un trapianto di organi che richiede una terapia steroidea sistemica cronica o richiede qualsiasi altra forma di farmaco immunosoppressivo;
• Anamnesi di grave malattia cardiaca o polmonare, inclusa ipertensione che non può essere controllata da farmaci, e una qualsiasi delle condizioni verificatesi negli ultimi 6 mesi: insufficienza cardiaca congestizia (classificazione funzionale New York Heart Association ≥3), angioplastica cardiaca e stent, infarto del miocardio , angina instabile o altra cardiopatia clinicamente significativa;
• Metastasi e/o patologie del sistema nervoso centrale (SNC) clinicamente rilevanti come epilessia/convulsioni, ischemia/emorragia cerebrale, demenza, malattia cerebellare o malattia autoimmune che colpisce il sistema nervoso centrale;
• Il paziente ha una storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione come malattia nevrotica, psichiatrica, immunitaria, metabolica e infettiva, su qualsiasi terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del paziente per l'intera durata del studio, o non è nel migliore interesse del paziente partecipare, secondo l'opinione dello sperimentatore curante;

• Il paziente ha una storia nota di neoplasia ematologica o di un altro tumore solido primario maligno contemporaneamente, ad eccezione di:

  1. Pazienti con carcinoma cervicale in situ o carcinoma mammario senza evidenza di malattia per ≥ 3 anni dopo trattamenti curativi;
  2. Pazienti sottoposti a resezione definitiva riuscita del cancro in situ senza evidenza di malattia per ≥5 anni;
• Ha avuto chemioterapia, radioattivi, piccole molecole, terapia antitumorale biologica, immunoterapia o altri farmaci sperimentali entro 4 settimane prima dell'inizio dello studio;
• Donne incinte o che allattano;
• Gli investigatori ritengono che il paziente abbia una storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del paziente per l'intera durata dello studio e la cooperazione con i requisiti dello studio, condizioni mediche, psicologiche, familiari, sociologiche o geografiche, o non è nell'interesse del paziente partecipare.