Estudo de células T αPD1-MSLN-CAR para avaliar a segurança, tolerabilidade e eficácia para pacientes com tumores sólidos avançados positivos para MSLN

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter um diagnóstico histológico ou citológico de tumores sólidos avançados, como câncer de ovário, colangiocarcinoma, câncer colorretal;
• Os pacientes devem ter falhado nas terapias anti-câncer médicas padrão estabelecidas;
• Maior ou igual a 18 anos e menor ou igual a 70 anos no dia da assinatura do consentimento informado;
• Expectativa de vida > 3 meses;
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1;
• Os indivíduos devem atender aos parâmetros de coagulação do sangue e ter acesso periférico venoso adequado para aférese. Os pacientes também devem ter células mononucleares adequadas para a fabricação de células CAR T;
• A coloração do MSLN deve ser superior a 50% das células do tecido tumoral e com expressão aparente na membrana. A expressão de PD-L1 deve ser positiva. O tecido obtido para a biópsia deve ser ≤1 ano antes da inscrição para triagem, não ter sido previamente irradiado ou exposto à quimioterapia. Se não estiver disponível, novo material de tecido de uma biópsia cirúrgica ou diagnóstica obtida recentemente é obrigatório para este estudo;

• Órgão satisfatório e função da medula óssea, conforme definido pelo seguinte:

  1. Função adequada da medula óssea na opinião do investigador para quimioterapia depletora de linfócitos: a contagem absoluta de neutrófilos deve ser superior a ≥ 1,5 × 109/L, a contagem de linfócitos deve ser superior a ≥ 0,5 × 109/L, as plaquetas devem ser superiores a ≥ 90 ×109/L, hemoglobina deve ser maior que ≥ 90g/L sem transfusão em 7 dias ou dependência de EPO;
  2. A bilirrubina total deve ser menor ou igual a duas vezes (≤2,0x) o limite superior normal institucional; transaminases, alanina aminotransferase sérica (ALT) ou aspartato aminotransferase (AST), devem ser menores ou iguais a 2,5 vezes (≤2,5x) o limite superior normal institucional (≤2,5x se houver metástase hepática);
  3. A creatinina deve ser menor ou igual a uma vez e meia (≤ 1,5x) o limite superior normal institucional ou eGFR ≥ 60ml/min/1,73m^2 [eGFR=186×（idade）-0,203×SCr-1,154（mg/dl）,para feminino a eGFR deve ser cronometrada em 0,742];
  4. Razão normalizada internacional (INR) ou PT não superior a uma vez e meia (≤ 1,5) o limite superior do normal;
  5. Função pulmonar: ≤ dispneia grau 1 CTCAE e SaO2 ≥ 91%
  6. Função cardíaca: fração de ejeção cardíaca (LVEF) deve ser superior a cinquenta por cento (≥50%) por ecocardiograma ou MUGA um mês antes da inscrição.
• Os indivíduos devem ter doença mensurável conforme definido pelos critérios RECIST 1.1;
• Os sujeitos compreendem suficientemente o estudo e assinam voluntariamente o consentimento informado;

• Para medicação concomitante:

  1. Os corticosteroides terapêuticos sistêmicos devem ser interrompidos 72 horas antes da infusão de CAR-T. Entretanto, pacientes em uso de doses fisiológicas de reposição de corticosteroides, ou equivalentes, serão considerados elegíveis;
  2. A terapia imunossupressora deve ser interrompida dentro de quatro (4) semanas antes da inscrição;
• Indivíduos do sexo masculino e feminino concordam em usar métodos contraceptivos aprovados (por exemplo, pílulas anticoncepcionais, dispositivo de barreira, dispositivo intrauterino, abstinência) durante o estudo e por pelo menos 12 meses após a última dose da infusão de células do estudo e até que nenhuma célula CAR-T possa ser detectada após dois testes de PCR consecutivos.

Critério de exclusão:

• Terapia prévia com terapia direcionada ou terapia celular contra MSLN;
• Terapia anterior com qualquer terapia genética (incluindo terapia com células CAR-T) ou qualquer terapia com células T em casa e no exterior;
• Bactérias ativas, infecção viral ou fúngica e não contidas após terapia anti-infecciosa (resultados positivos no sangue ≤72 horas antes da infusão);
• Paciente é positivo para Sífilis, Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV), Hepatite B ativa (HBsAg reativo) ou Hepatite C (ARN do VHC (qualitativo) é detectado);
• O paciente tem uma condição médica, como doença autoimune ou transplante de órgão, que requer terapia crônica com esteróides sistêmicos ou requer qualquer outra forma de medicação imunossupressora;
• História de doença cardíaca ou pulmonar grave, incluindo hipertensão que não pode ser controlada por medicamentos e qualquer uma das condições ocorridas nos últimos 6 meses: insuficiência cardíaca congestiva (classificação funcional ≥3 da New York Heart Association), angioplastia cardíaca e stents, infarto do miocárdio , angina instável ou outra doença cardíaca clinicamente significativa;
• Metástases e/ou patologias do sistema nervoso central (SNC) clinicamente relevantes detectáveis, como epilepsia/convulsão, isquemia/hemorragia cerebral, demência, doença cerebelar ou doença autoimune que afeta o sistema nervoso central;
• O paciente tem histórico ou evidência atual de qualquer condição, como doença neurótica, psiquiátrica, imune, metabólica e infecciosa, em qualquer terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do paciente durante toda a duração do estudo, ou não é do interesse do paciente participar, na opinião do investigador responsável pelo tratamento;

• O paciente tem história conhecida de malignidade hematológica ou de outro tumor sólido primário maligno concomitantemente, com exceção de:

  1. Pacientes com câncer cervical in situ ou câncer de mama sem evidência de doença por ≥ 3 anos após tratamentos curativos;
  2. Pacientes submetidos à ressecção definitiva bem-sucedida de câncer in situ sem evidência de doença por ≥5 anos;
• Teve quimioterapia, radioatividade, pequenas moléculas, terapia biológica para câncer, imunoterapia ou outras drogas em investigação dentro de 4 semanas antes do início do estudo;
• Mulheres grávidas ou lactantes;
• Os investigadores acreditam que o paciente tem um histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do paciente durante todo o estudo e na cooperação com os requisitos do estudo, não controlado condições médicas, psicológicas, familiares, sociológicas ou geográficas, ou não é do interesse do paciente participar.