Исследование Т-клеток αPD1-MSLN-CAR для оценки безопасности, переносимости и эффективности у пациентов с MSLN-положительными солидными опухолями прогрессирующей стадии

Критерии включения:

• У пациентов должен быть гистологический или цитологический диагноз солидных опухолей поздних стадий, таких как рак яичников, холангиокарцинома, колоректальный рак;
• Пациенты должны были потерпеть неудачу в установленной стандартной медицинской противораковой терапии；
• Возраст старше или равен 18 лет и меньше или равен 70 годам на день подписания информированного согласия；
• Ожидаемая продолжительность жизни> 3 месяцев；
• статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1;
• Субъекты должны соответствовать параметрам свертывания крови и иметь адекватный венозный периферический доступ для афереза. Пациенты также должны иметь адекватные мононуклеарные клетки для производства CAR Т-клеток；
• Окрашивание MSLN должно быть более 50% клеток в опухолевой ткани и с выраженной экспрессией в мембране. Экспрессия PD-L1 должна быть положительной. Ткань, полученная для биопсии, должна быть не старше 1 года до включения в скрининг, не подвергаться ранее облучению или химиотерапии. Если это невозможно, для этого исследования обязателен новый тканевый материал из недавно полученной хирургической или диагностической биопсии;

• Удовлетворительное функционирование органов и костного мозга определяется следующим:

  1. Адекватная функция костного мозга по мнению исследователя для химиотерапии, истощающей лимфоциты: абсолютное количество нейтрофилов должно быть больше ≥ 1,5×109/л, количество лимфоцитов должно быть больше ≥ 0,5×109/л, тромбоцитов должно быть больше ≥ 90 ×109/л, гемоглобин должен быть выше ≥ 90 г/л без переливания крови в течение 7 дней или зависимости от ЭПО;
  2. Общий билирубин должен быть меньше или равен двукратному (≤2,0x) верхнему пределу нормы учреждения; уровень трансаминаз, сывороточной аланинаминотрансферазы (АЛТ) или аспартатаминотрансферазы (АСТ) должен быть меньше или равен 2,5-кратному (≤2,5x) верхнему пределу нормы учреждения (≤2,5x при наличии метастазов в печени);
  3. Креатинин должен быть меньше или равен полуторакратному (≤ 1,5x) верхнему пределу нормы учреждения или рСКФ ≥ 60 мл/мин/1,73 м^2 [рСКФ=186×（возраст）-0,203×СКр-1,154（мг/дл）, для у женщин рСКФ должна быть рассчитана на 0,742];
  4. Международное нормализованное отношение (INR) или PT не превышает более чем в полтора раза (≤ 1,5) верхнюю границу нормы;
  5. Функция легких: одышка ≤ CTCAE степени 1 и SaO2 ≥ 91%
  6. Сердечная функция: фракция сердечного выброса (LVEF) должна быть больше пятидесяти процентов (≥50%) по эхокардиограмме или MUGA за один месяц до зачисления.
• Субъекты должны иметь измеримое заболевание в соответствии с критериями RECIST 1.1;
• Субъекты в достаточной степени понимают исследование и добровольно подписывают информированное согласие;

• Для одновременного приема лекарств:

  1. Системные терапевтические кортикостероиды должны быть прекращены за 72 часа до инфузии CAR-T. Однако пациенты, принимающие физиологические заместительные дозы кортикостероидов или их эквивалентов, будут считаться подходящими;
  2. Иммуносупрессивная терапия должна быть прекращена в течение четырех (4) недель до регистрации;
• Субъекты мужского и женского пола соглашаются использовать утвержденные методы контрацепции (например, противозачаточные таблетки, барьерные устройства, внутриматочные средства, воздержание) во время исследования и в течение не менее 12 месяцев после последней дозы инфузии исследуемых клеток и до тех пор, пока после двух последовательных ПЦР-тестов не будет обнаружено CAR-T-клеток.

Критерий исключения:

• Предшествующая терапия таргетной терапией или клеточной терапией против MSLN；
• Предшествующая терапия любой генной терапией (включая CAR-T-клеточную терапию) или любой Т-клеточной терапией в стране и за рубежом;
• Активные бактерии, вирусная или грибковая инфекция, не содержащиеся после проведения противоинфекционной терапии (положительные результаты в крови ≤72 ч до инфузии);
• Положительный результат на сифилис, вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), активный гепатит В (реактивный HBsAg) или гепатит С (обнаружена РНК ВГС (качественно));
• У пациента есть заболевание, такое как аутоиммунное заболевание или трансплантация органов, которое требует постоянной системной стероидной терапии или любой другой формы иммунодепрессантов;
• Тяжелые заболевания сердца или легких в анамнезе, в том числе артериальная гипертензия, которую нельзя контролировать с помощью лекарств, и любое из состояний, имевших место в течение последних 6 месяцев: застойная сердечная недостаточность (по функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации ≥3), сердечная ангиопластика и стентирование, инфаркт миокарда , нестабильная стенокардия или другое клинически значимое заболевание сердца;
• Обнаруживаемые клинически значимые метастазы и/или патология в центральной нервной системе (ЦНС), такие как эпилепсия/припадок, ишемия/кровоизлияние головного мозга, деменция, поражение мозжечка или аутоиммунное заболевание, поражающее центральную нервную систему;
• Пациент имеет в анамнезе или текущие признаки любого состояния, такого как невротическое, психиатрическое, иммунное, метаболическое или инфекционное заболевание, при любом лечении или лабораторных отклонениях, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию пациента в течение всего периода исследования. исследования, или участие в нем, по мнению лечащего исследователя, не отвечает интересам пациента;

• У пациента в анамнезе имеется гематологическая злокачественная опухоль или другая злокачественная первичная солидная опухоль одновременно, за исключением:

  1. Пациенты с раком шейки матки in situ или раком молочной железы без признаков заболевания в течение ≥ 3 лет после лечебного лечения;
  2. Пациенты, перенесшие успешную окончательную резекцию рака in situ без признаков заболевания в течение ≥5 лет;
• Проходил химиотерапию, радиоактивную терапию, малые молекулы, биологическую терапию рака, иммунотерапию или другие исследуемые препараты в течение 4 недель до начала исследования;
• Беременные или кормящие женщины;
• Исследователи считают, что у пациента в анамнезе или в настоящее время имеются данные о каком-либо заболевании, терапии или лабораторных отклонениях, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию пациента в течение всего периода исследования и сотрудничеству с требованиями исследования, неконтролируемому медицинские, психологические, семейные, социологические или географические условия, или участие в них не отвечает интересам пациента.