MSLN 陽性進行性固形腫瘍患者に対する安全性、忍容性、有効性を評価するための αPD1-MSLN-CAR T 細胞の研究

包含基準:

• 患者は、卵巣がん、胆管がん、結腸直腸がんなどの進行性固形腫瘍の組織学的または細胞学的診断を受けていなければなりません。
• 患者は確立された標準的な医学的抗がん療法に失敗したに違いありません。
• インフォームドコンセントに署名した日の年齢が18歳以上70歳以下；
• 平均余命 > 3 か月；
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) のパフォーマンス ステータスが 0 または 1。
• 被験者は血液凝固パラメータを満たしており、アフェレーシスのために適切な静脈末梢アクセスを備えている必要があります。 患者は CAR T 細胞の製造に十分な単核細胞も持っている必要があります。
• MSLN の染色は、腫瘍組織内の細胞の 50% を超え、膜内に明らかな発現がなければなりません。 PD-L1 発現は陽性である必要があります。 生検のために採取された組織は、スクリーニングへの登録前 1 年以内のものでなければならず、以前に放射線照射や化学療法を受けていない必要があります。 入手できない場合は、最近取得した外科的生検または診断用生検からの新しい組織材料がこの治験には必須です。

• 臓器および骨髄の機能が満足に機能していることは、次のように定義されます。

  1. リンパ球除去化学療法の治験責任医師の見解による適切な骨髄機能：好中球の絶対数は 1.5×109/L 以上、リンパ球数は 0.5×109/L 以上、血小板は 90 以上でなければなりません。 ×109/L、7 日以内の輸血または EPO への依存がなければヘモグロビンが 90g/L 以上でなければなりません。
  2. 総ビリルビンは施設の正常上限値の 2 倍（≤2.0x）以下でなければなりません。トランスアミナーゼ、血清アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）またはアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）は、施設の正常な上限（肝転移がある場合は≤2.5x）の2.5倍（≤2.5x）以下でなければなりません。
  3. クレアチニンは施設の正常上限値の 1.5 倍（≤ 1.5x）以下、または eGFR ≥ 60ml/min/1.73m^2 である必要があります。 [eGFR=186×（年齢）-0.203×SCr-1.154（mg/dl）、for 女性の場合、eGFR は 0.742 までに測定する必要があります。
  4. 国際正規化比 (INR) または PT が正常の上限の 1.5 倍 (≤ 1.5) を超えていない。
  5. 肺機能: ≤ CTCAE グレード 1 呼吸困難および SaO2≥ 91%
  6. 心機能：登録の1か月前に、心エコー検査またはMUGAにより心駆出率（LVEF）が50パーセント（≧50％）を超えていなければなりません。
• 被験者はRECIST 1.1基準で定義される測定可能な疾患を患っていなければなりません。
• 被験者は治験を十分に理解し、インフォームドコンセントに自発的に署名します。

• 同時投薬の場合:

  1. 治療用コルチコステロイドの全身投与は、CAR-T 注入の 72 時間前に中止する必要があります。 ただし、生理学的補充用量のコルチコステロイドまたはその同等物を使用している患者は適格とみなされます。
  2. 免疫抑制療法は登録前 4 週間以内に中止する必要があります。
• 男性および女性の被験者は、承認された避妊方法（例：避妊法）を使用することに同意します。 研究期間中、および研究細胞注入の最後の投与後少なくとも 12 か月間、および連続 2 回の PCR 検査後に CAR-T 細胞が検出されなくなるまで、経口避妊薬、バリア装置、子宮内装置、禁欲）。

除外基準:

• MSLNに対する標的療法または細胞療法による以前の治療；
• 国内外の遺伝子治療（CAR-T細胞治療を含む）またはT細胞治療による治療歴；
• 活動性細菌、ウイルスまたは真菌感染症、および抗感染症治療後に抑制されていない（血液中の陽性結果が注入前72時間以内）。
• 患者は梅毒、ヒト免疫不全ウイルス（HIV）、活動性B型肝炎（HBs抗原反応性）またはC型肝炎（HCV RNA（定性的）が検出される）に対して陽性である。
• 患者は自己免疫疾患や臓器移植などの病状を患っており、慢性的な全身ステロイド療法または他の形態の免疫抑制薬を必要とします。
• -薬で制御できない高血圧を含む重度の心臓または肺疾患の病歴、および過去6か月以内に発生したいずれかの症状：うっ血性心不全（ニューヨーク心臓協会の機能分類≧3）、心臓血管形成術およびステント、心筋梗塞、不安定狭心症、またはその他の臨床的に重大な心臓病；
• 検出可能な臨床的に関連する中枢神経系（CNS）転移および/またはてんかん/発作、脳虚血/出血、認知症、小脳疾患、または中枢神経系に影響を与える自己免疫疾患などの病理；
• 患者に神経症、精神疾患、免疫疾患、代謝性疾患、感染症などの病歴や現在の証拠があり、治療法や臨床検査値の異常があり、研究結果を混乱させたり、試験期間全体にわたる患者の参加を妨げたりする可能性がある。研究に参加することが患者にとって最善の利益ではない、と治療する治験責任医師が判断した場合；

• 患者は血液悪性腫瘍、または別の悪性原発性固形腫瘍を同時に患っている既知の病歴を持っていますが、以下の場合を除きます。

  1. 治癒治療後3年以上疾患の証拠がない非浸潤性子宮頸がんまたは乳がんの患者。
  2. 5年以上疾患の証拠がなく、上皮内癌の根治的切除が成功した患者。
• -研究開始前4週間以内に化学療法、放射性低分子療法、生物学的癌療法、免疫療法またはその他の治験薬を受けている；
• 妊娠中または授乳中の女性。
• 研究者らは、患者が、研究の結果を混乱させ、研究の全期間にわたる患者の参加や試験の要件への協力を妨げる可能性のある病状、治療法、または検査異常の既往または現在の証拠を持っていると考え、制御されていない医学的、心理的、家族的、社会学的、地理的条件、または参加することが患者の最善の利益にならない場合。