Estudiar los efectos farmacocinéticos y cardiovasculares del propofol con respecto a la farmacogenética en población pakistaní

El propofol es un subproducto fenólico, disponible como emulsión intravenosa de aceite en agua con fines calmantes y fascinantes. Es uno de los soporíferos intravenosos más utilizados que se utilizan para la inducción y el mantenimiento de la anestesia general, la tranquilidad del procedimiento y para ganar tranquilidad en los pacientes de la UCI. Las ventajas del propofol incluyen el fácil control de la profundidad de la anestesia, la recuperación rápida de la conciencia y menos náuseas y vómitos posoperatorios. Por estas características, el propofol ha resultado ser el agente estándar para la inducción de la anestesia. Aunque es seguro, no significa que esté desprovisto de efectos adversos. Los efectos adversos importantes del propofol incluyen efectos cardiovasculares, depresión respiratoria leve, broncoespasmo en pacientes con vías respiratorias reactivas, dolor en el lugar de la inyección y, en raras ocasiones, mioclonías. Los efectos cardiovasculares más comunes son hipotensión y bradicardia. Estos efectos cardiovasculares son producidos por la supresión de la actividad simpática inducida por propofol, efectos inhibitorios sobre el reflejo barorreceptor, estimulación de la vasodilatación mediada por óxido nítrico y bloqueo de los canales de sodio y potasio regulados por voltaje.

Sin embargo, en la práctica clínica se observa una gran variabilidad interindividual en la respuesta a este anestésico. Con respecto a la eficacia, la dosis estándar y las respuestas farmacológicas dañinas del propofol, se ha evaluado que las variaciones genéticas agregan entre un 20 % y un 30 % a esta variabilidad y se debe a variaciones en las frecuencias alélicas. Estas frecuencias de genotipo se han estudiado en muchas poblaciones raciales y se encontró que están correlacionadas con la variación en las respuestas a los medicamentos. La mayoría de estos estudios se han practicado determinando la información farmacogenética para una mejor atención farmacéutica, al prevenir el colapso terapéutico o reacciones adversas críticas en una población ligada a esta variabilidad genética. Estas diferencias entre individuos en las frecuencias de genotipo afectan la eficiencia de las enzimas que se requieren para el metabolismo del propofol. Este cambio en la tasa metabólica de este fármaco requiere modificaciones en la dosis óptima requerida para una anestesia general efectiva con efectos adversos mínimos.

El propofol se metaboliza principalmente en el hígado por el citocromo P450 2B6 (CYP2B6), el citocromo P450 2C9 (CYP2C9) y por la UDP-glucuronosiltransferasa 1A9 (UGT1A9). Se sugiere que los polimorfismos de un solo nucleótido en los genes que codifican estas enzimas pueden ser responsables de las variaciones interindividuales de la respuesta al propofol. Esto puede provocar efectos impredecibles incluso con las dosis recomendadas de propofol. El alelo funcionalmente deficiente más común es CYP2B6*6 (c.516) G>T rs3745274 y (c.785) A>G rs2279343), que ocurre con frecuencias de 15 a más de 60% en diferentes poblaciones. Estos alelos son responsables del fenotipo de baja expresión de CYP2B6 y se encuentran asociados con niveles plasmáticos elevados de propofol. Para el gen CYP2C9, se han descrito más de sesenta y cinco haplotipos, pero en estudios globales, solo dos cambios no sinónimos (c.430C>T, rs1799853, CYP2C9*2) y (c.1075A>C, rs1057910, CYP2C9*3) se analizan intensamente. Se encuentra que estos dos están asociados con una actividad enzimática baja y, por lo tanto, niveles séricos elevados de propofol.

En cuanto a la población pakistaní, la prevalencia del alelo variante c.785A>G, rs2279343 es del 48 % y del 36 % del alelo c.516G>T, rs3745274. Estos dos alelos están relacionados con la disminución de la actividad de la enzima CYP2B6. Los alelos frecuentes de CYP2C9 en la población pakistaní son c.1075A>C, rs1057910 y rs1799853, c.430C > T, sus frecuencias son 10% y 7% respectivamente. Las pruebas genéticas sugirieron que alrededor del 30% de la población paquistaní tiene algún nivel de función CYP2C9 comprometida. Por lo tanto, los individuos con estos polimorfismos genéticos necesitan modificación en la dosis de inducción y mantenimiento del propofol porque en dosis normales el lento metabolismo del propofol puede conducir a efectos cardiovasculares más intensos y otros efectos adversos producidos por el propofol. El efecto de estas variantes alélicas sobre la farmacocinética y el perfil de efectos adversos del propofol no se ha estudiado hasta la fecha en la población pakistaní, por lo que este estudio lo verificará. El conocimiento de las consecuencias de cambios importantes en los genes CYP2B6 y CYP2C9 en el metabolismo del propofol permitiría aumentar la seguridad de los pacientes sometidos a anestesia general intravenosa.