Studovat farmakokinetické a kardiovaskulární účinky propofolu s ohledem na farmakogenetiku u pákistánské populace

Propofol je fenolický vedlejší produkt dostupný jako nitrožilní emulze olej ve vodě pro uklidňující a fascinující účely. Patří mezi nejrozšířenější nitrožilní uspávací léky, které se používají k navození a udržení celkové anestezie, ke zklidnění procedury a k dosažení klidu u pacientů na JIP. Mezi výhody propofolu patří snadná kontrola hloubky anestezie, rychlá obnova vědomí a menší pooperační nevolnost a zvracení. Díky těmto vlastnostem se propofol ukázal jako standardní činidlo pro navození anestezie. Přestože je bezpečný, neznamená to, že nemá žádné nepříznivé účinky. Mezi důležité nežádoucí účinky propofolu patří kardiovaskulární účinky, mírná respirační deprese, bronchospasmus u pacientů s reaktivními dýchacími cestami, bolest v místě vpichu a vzácně myoklonus. Nejčastějšími kardiovaskulárními účinky jsou hypotenze a bradykardie. Tyto kardiovaskulární účinky jsou vyvolány propofolem indukovanou supresí sympatické aktivity, inhibičními účinky na baroreceptorový reflex, stimulací vazodilatace zprostředkované oxidem dusnatým a blokádou napěťově řízeného sodíkového a draslíkového kanálu.

V klinické praxi je však v odpovědi na toto anestetikum pozorována velká interindividuální variabilita. Co se týče účinnosti, standardní dávky a škodlivých lékových odpovědí propofolu, genetické variace byly posouzeny tak, že k této variabilitě přidávají asi 20 % až 30 %, což je způsobeno odchylkami ve frekvencích alel. Tyto genotypové frekvence byly studovány u mnoha rasových populací a bylo zjištěno, že korelují s variacemi v odpovědích na léky. Většina těchto studií byla praktikována stanovením farmakogenetické informace pro lepší farmaceutickou péči prevencí terapeutického kolapsu nebo kritických nežádoucích reakcí v populaci spojených s touto genetickou variabilitou. Tyto interindividuální rozdíly ve frekvencích genotypů ovlivňují účinnost enzymů, které jsou potřebné pro metabolismus propofolu. Tato změna v rychlosti metabolismu tohoto léčiva vyžaduje úpravy optimální dávky potřebné pro účinnou celkovou anestezii s minimálními nežádoucími účinky.

Propofol je primárně metabolizován v játrech cytochromem P450 2B6 (CYP2B6), cytochromem P450 2C9 (CYP2C9) a UDP-glukuronosyltransferázou 1A9 (UGT1A9). Předpokládá se, že jednonukleotidové polymorfismy v genech kódujících tyto enzymy mohou být odpovědné za interindividuální variace odpovědi na propofol. To může vést k nepředvídatelným účinkům i při doporučených dávkách propofolu. Nejběžnější funkčně deficitní alela je CYP2B6*6 (c.516) G>T rs3745274 a (c.785) A>G rs2279343), která se vyskytuje s frekvencí 15 až více než 60 % v různých populacích. Tyto alely jsou odpovědné za fenotyp s nízkou expresí CYP2B6 a bylo zjištěno, že jsou spojeny se zvýšenými hladinami propofolu v plazmě. Pro gen CYP2C9 bylo popsáno více než šedesát pět haplotypů, ale v globálních studiích byly zaznamenány pouze dvě nesynonymní změny, (c.430C>T, rs1799853, CYP2C9*2) a (c.1075A>C, rs1057910, CYP2C9*3) jsou intenzivně analyzovány. Bylo zjištěno, že tyto dva jsou spojeny s nízkou enzymatickou aktivitou a tak zvýšenými hladinami propofolu v séru.

Pokud jde o pákistánskou populaci, prevalence variantní alely c.785A>G, rs2279343 je 48 % a 36 % alely c.516G>T, rs3745274. Tyto dvě alely jsou spojeny se sníženou aktivitou enzymu CYP2B6. Časté alely CYP2C9 v pákistánské populaci jsou c.1075A>C, rs1057910 a rs1799853, c.430C > T, jejich frekvence jsou 10 % a 7 %. Genetické testování naznačilo, že přibližně 30 % pákistánské populace má určitou úroveň ohrožené funkce CYP2C9. Jedinci s těmito genetickými polymorfismy tedy potřebují úpravu v indukční a udržovací dávce propofolu, protože v normálních dávkách může pomalý metabolismus propofolu vést k intenzivnějším kardiovaskulárním účinkům a dalším nežádoucím účinkům propofolu. Vliv těchto variantních alel na farmakokinetiku propofolu a profil nežádoucích účinků nebyl dosud v pákistánské populaci studován, takže tato studie to ověří. Uvědomění si důsledků důležitých změn v genech CYP2B6 a CYP2C9 v metabolismu propofolu by umožnilo zvýšit bezpečnost pacientů podstupujících celkovou intravenózní anestezii.