Studiare gli effetti farmacocinetici e cardiovascolari del propofol rispetto alla farmacogenetica nella popolazione pakistana

Il propofol è un sottoprodotto fenolico, disponibile come emulsione endovenosa olio-in-acqua per scopi calmanti e ipnotizzanti. È tra i farmaci soporiferi per via endovenosa più utilizzati per l'induzione e il mantenimento dell'anestesia generale, la calma procedurale e per ottenere tranquillità nei pazienti in terapia intensiva. I vantaggi del propofol includono un facile controllo della profondità dell'anestesia, un rapido recupero della coscienza e una minore nausea e vomito postoperatori. A causa di queste caratteristiche, il propofol si è rivelato essere l'agente standard per l'induzione dell'anestesia. Sebbene sia sicuro, ciò non significa che sia privo di effetti negativi. Importanti effetti avversi del propofol includono effetti cardiovascolari, lieve depressione respiratoria, broncospasmo nei pazienti con vie aeree reattive, dolore al sito di iniezione e raramente mioclono. Gli effetti cardiovascolari più comuni sono l'ipotensione e la bradicardia. Questi effetti cardiovascolari sono prodotti dalla soppressione dell'attività simpatica indotta dal propofol, dagli effetti inibitori sul riflesso barocettivo, dalla stimolazione della vasodilatazione mediata dall'ossido nitrico e dal blocco dei canali del sodio e del potassio voltaggio-dipendenti.

Tuttavia, nella pratica clinica, si osserva una grande variabilità interindividuale in risposta a questo anestetico. Per quanto riguarda l'efficacia, la dose standard e le risposte farmacologiche dannose del propofol, è stato stimato che le variazioni genetiche aggiungano circa il 20% -30% a questa variabilità ed è dovuta alle variazioni nelle frequenze alleliche. Queste frequenze genotipiche sono state studiate in molte popolazioni razziali e si è scoperto che erano correlate con la variazione delle risposte ai farmaci. La maggior parte di questi studi è stata praticata determinando le informazioni farmacogenetiche per una migliore assistenza farmaceutica, prevenendo il collasso terapeutico o reazioni avverse critiche in una popolazione legata a questa variabilità genetica. Queste differenze interindividuali nelle frequenze genotipiche influenzano l'efficienza degli enzimi necessari per il metabolismo del propofol. Questo cambiamento nel tasso metabolico di questo farmaco richiede le modifiche nella dose ottimale richiesta per un'anestesia generale efficace con effetti avversi minimi.

Il propofol è principalmente metabolizzato nel fegato dal citocromo P450 2B6 (CYP2B6), dal citocromo P450 2C9 (CYP2C9) e dall'UDP-glucuronosiltransferasi 1A9 (UGT1A9). Si suggerisce che i polimorfismi a singolo nucleotide nei geni che codificano per questi enzimi possano essere responsabili delle variazioni interindividuali della risposta al propofol. Questo può portare a effetti imprevedibili anche con le dosi raccomandate di propofol. L'allele con deficit funzionale più comune è CYP2B6*6 (c.516) G>T rs3745274 e (c.785) A>G rs2279343), che si verifica con frequenze dal 15 a oltre il 60% in diverse popolazioni. Questi alleli sono responsabili del fenotipo a bassa espressione di CYP2B6 e risultano essere associati a livelli plasmatici aumentati di propofol. Per il gene CYP2C9 sono stati descritti più di sessantacinque aplotipi, ma negli studi globali solo due modifiche non sinonime, (c.430C>T, rs1799853, CYP2C9*2) e (c.1075A>C, rs1057910, CYP2C9*3) vengono analizzati intensamente. Si è scoperto che questi due sono associati a una bassa attività enzimatica e quindi a livelli sierici elevati di propofol.

Per quanto riguarda la popolazione pakistana, la prevalenza dell'allele variante c.785A>G, rs2279343 è del 48% e del 36% dell'allele c.516G>T, rs3745274. Questi due alleli sono collegati alla diminuzione dell'attività dell'enzima CYP2B6. Gli alleli frequenti di CYP2C9 nella popolazione pakistana sono c.1075A>C, rs1057910 e rs1799853, c.430C>T, le loro frequenze sono rispettivamente del 10% e del 7%. I test genetici hanno suggerito che circa il 30% della popolazione pakistana ha un certo livello di funzione del CYP2C9 compromessa. Quindi, gli individui con questi polimorfismi genetici necessitano di modifiche nella dose di induzione e mantenimento del propofol perché a dosi normali il lento metabolismo del propofol può portare a effetti cardiovascolari più intensi e altri effetti avversi prodotti dal propofol. L'effetto di queste varianti alleliche sulla farmacocinetica del propofol e sul profilo degli effetti avversi non è stato studiato fino ad oggi nella popolazione pakistana, quindi questo studio lo verificherà. La consapevolezza delle conseguenze di importanti cambiamenti nei geni CYP2B6 e CYP2C9 nel metabolismo del propofol consentirebbe di aumentare la sicurezza dei pazienti sottoposti ad anestesia generale per via endovenosa.