Att studera de farmakokinetiska och kardiovaskulära effekterna av propofol med hänsyn till farmakogenetiken i pakistansk befolkning

Propofol är en fenolisk biprodukt, tillgänglig som en olja-i-vatten intravenös emulsion för lugnande och fascinerande syften. Det är bland de mest använda intravenösa sövande läkemedlen som används för induktion och underhåll av allmän anestesi, procedurmässigt lugn och för att få lugn hos intensivvårdspatienter. Fördelarna med propofol inkluderar enkel kontroll av djupet av anestesi, snabb återhämtning av medvetandet och mindre postoperativt illamående och kräkningar. På grund av dessa egenskaper har propofol visat sig vara standardmedlet för induktion av anestesi. Även om det är säkert, betyder det inte att det saknar några negativa effekter. Viktiga biverkningar av propofol inkluderar kardiovaskulära effekter, mild andningsdepression, bronkospasm hos patienter med reaktiva luftvägar, smärta på injektionsstället och sällan myoklonus. De vanligaste kardiovaskulära effekterna är hypotoni och bradykardi. Dessa kardiovaskulära effekter produceras av propofol-inducerad undertryckande av sympatisk aktivitet, hämmande effekter på baroreceptorreflexen, stimulering av kväveoxid-medierad vasodilatation och blockering av spänningsstyrd natrium- och kaliumkanal.

I klinisk praxis observeras dock en stor interindividuell variation som svar på detta bedövningsmedel. Beträffande effektiviteten, standarddosen och skadliga läkemedelssvar av propofol, har genetiska variationer bedömts lägga till cirka 20%-30% till denna variation och det beror på variationer i allelfrekvenser. Dessa genotypfrekvenser har studerats i många raspopulationer och de visade sig vara korrelerade med variation i läkemedelssvar. De flesta av dessa studier har praktiserats för att fastställa den farmakogenetiska informationen för bättre farmaceutisk vård, genom att förhindra terapeutisk kollaps eller kritiska biverkningar i en population kopplad till denna genetiska variation. Dessa interindividuella skillnader i genotypfrekvenser påverkar effektiviteten hos enzymer som krävs för metabolismen av propofol. Denna förändring i ämnesomsättningshastigheten för detta läkemedel nödvändiggör modifieringarna av den optimala dosen som krävs för effektiv generell anestesi med minimala negativa effekter.

Propofol metaboliseras primärt i levern av cytokrom P450 2B6 (CYP2B6), cytokrom P450 2C9 (CYP2C9) och av UDP-glukuronosyltransferas 1A9 (UGT1A9). Det föreslås att enkelnukleotidpolymorfismer i generna som kodar för dessa enzymer kan vara ansvariga för de interindividuella variationerna av propofolsvaret. Detta kan leda till oförutsägbara effekter även med de rekommenderade doserna av propofol. Den vanligaste funktionellt defekta allelen är CYP2B6*6 (c.516) G>T rs3745274 och (c.785) A>G rs2279343), som förekommer med frekvenser på 15 till över 60 % i olika populationer. Dessa alleler är ansvariga för den låga CYP2B6-expressionsfenotypen och har visat sig vara associerade med förhöjda plasmanivåer av propofol. För CYP2C9-genen har mer än sextiofem haplotyper beskrivits, men i globala studier, endast två icke-synonyma förändringar, (c.430C>T, rs1799853, CYP2C9*2) och (c.1075A>C, rs1057910, CYP2C9*3) analyseras intensivt. Dessa två har visat sig vara associerade med låg enzymatisk aktivitet och därmed höjda serumnivåer av propofol.

När det gäller den pakistanska befolkningen är prevalensen av variantallelen c.785A>G, rs2279343 48 % och 36 % av c.516G>T, rs3745274 allelen. Dessa två alleler är kopplade till minskad aktivitet av CYP2B6-enzymet. De frekventa allelerna av CYP2C9 i pakistansk befolkning är c.1075A>C, rs1057910 och rs1799853, c.430C>T, deras frekvenser är 10% respektive 7%. Genetisk testning antydde att omkring 30 % av den pakistanska befolkningen har någon grad av nedsatt CYP2C9-funktion. Så individer med dessa genetiska polymorfismer behöver modifiering av induktions- och underhållsdosen av propofolen eftersom den långsamma metabolismen av propofol i normala doser kan leda till mer intensiva kardiovaskulära effekter och andra skadliga effekter producerade av propofolen. Effekten av dessa variantalleler på propofols farmakokinetik och biverkningsprofil har hittills inte studerats i den pakistanska befolkningen, så denna studie kommer att verifiera detta. Medvetenhet om konsekvenserna av viktiga förändringar i generna CYP2B6 och CYP2C9 i propofolmetabolismen skulle göra det möjligt att öka säkerheten för patienter som genomgår allmän intravenös anestesi.