Estudar os efeitos farmacocinéticos e cardiovasculares do propofol em relação à farmacogenética na população paquistanesa

Propofol é um subproduto fenólico, disponível como uma emulsão intravenosa de óleo em água para fins calmantes e hipnotizantes. Está entre as drogas soporíficas intravenosas mais utilizadas para indução e manutenção da anestesia geral, tranqüilidade do procedimento e para obter tranquilidade em pacientes de UTI. As vantagens do propofol incluem fácil controle da profundidade da anestesia, rápida recuperação da consciência e menos náuseas e vômitos pós-operatórios. Devido a essas características, o propofol tornou-se o agente padrão para indução anestésica. Embora seja seguro, isso não significa que seja desprovido de efeitos adversos. Os efeitos adversos importantes do propofol incluem efeitos cardiovasculares, depressão respiratória leve, broncoespasmo em pacientes com vias aéreas reativas, dor no local da injeção e, raramente, mioclonia. Os efeitos cardiovasculares mais comuns são hipotensão e bradicardia. Esses efeitos cardiovasculares são produzidos pela supressão da atividade simpática induzida pelo propofol, efeitos inibitórios no reflexo barorreceptor, estimulação da vasodilatação mediada pelo óxido nítrico e bloqueio dos canais de sódio e potássio dependentes de voltagem.

Porém, na prática clínica, observa-se grande variabilidade interindividual na resposta a esse anestésico. Com relação à eficácia, dose padrão e respostas prejudiciais ao medicamento do propofol, as variações genéticas foram avaliadas para adicionar cerca de 20% a 30% a essa variabilidade e é devido a variações nas frequências alélicas. Essas frequências genotípicas foram estudadas em muitas populações raciais e foram encontradas como correlacionadas com a variação nas respostas às drogas. A maioria desses estudos tem sido praticada determinando a informação farmacogenética para uma melhor assistência farmacêutica, prevenindo o colapso terapêutico ou reações adversas críticas em uma população ligada a essa variabilidade genética. Essas diferenças interindividuais nas frequências genotípicas afetam a eficiência das enzimas necessárias para o metabolismo do propofol. Essa alteração na taxa metabólica dessa droga exige modificações na dose ideal necessária para uma anestesia geral eficaz com efeitos adversos mínimos.

O propofol é metabolizado principalmente no fígado pelo citocromo P450 2B6 (CYP2B6), citocromo P450 2C9 (CYP2C9) e pela UDP-glucuronosiltransferase 1A9 (UGT1A9). Sugere-se que polimorfismos de nucleotídeo único nos genes que codificam essas enzimas possam ser responsáveis ​​pelas variações interindividuais da resposta do propofol. Isso pode levar a efeitos imprevisíveis, mesmo com as doses recomendadas de propofol. O alelo funcionalmente deficiente mais comum é CYP2B6*6 (c.516) G>T rs3745274 e (c.785) A>G rs2279343), que ocorre em frequências de 15 a mais de 60% em diferentes populações. Esses alelos são responsáveis ​​pelo fenótipo de baixa expressão de CYP2B6 e estão associados a níveis plasmáticos aumentados de propofol. Para o gene CYP2C9, mais de sessenta e cinco haplótipos foram descritos, mas em estudos globais, apenas duas alterações não sinônimas, (c.430C>T, rs1799853, CYP2C9*2) e (c.1075A>C, rs1057910, CYP2C9*3) são intensamente analisados. Esses dois estão associados a baixa atividade enzimática e, portanto, níveis séricos elevados de propofol.

Em relação à população paquistanesa, a prevalência do alelo variante c.785A>G, rs2279343 é de 48% e 36% do alelo c.516G>T, rs3745274. Esses dois alelos estão ligados à diminuição da atividade da enzima CYP2B6. Os alelos frequentes de CYP2C9 na população paquistanesa são c.1075A>C, rs1057910 e rs1799853, c.430C > T, suas frequências são 10% e 7%, respectivamente. Testes genéticos sugeriram que cerca de 30% da população paquistanesa tem algum nível de função CYP2C9 comprometida. Assim, os portadores desses polimorfismos genéticos necessitam de modificação na dose de indução e manutenção do propofol, pois em doses normais o metabolismo lento do propofol pode levar a efeitos cardiovasculares mais intensos e outros efeitos adversos produzidos pelo propofol. O efeito desses alelos variantes na farmacocinética do propofol e no perfil de efeitos adversos não foi estudado até o momento na população paquistanesa, portanto, este estudo verificará isso. O conhecimento das consequências de alterações importantes nos genes CYP2B6 e CYP2C9 no metabolismo do propofol possibilitaria aumentar a segurança dos pacientes submetidos à anestesia geral intravenosa.