At studere de farmakokinetiske og kardiovaskulære virkninger af propofol med hensyn til farmakogenetik i pakistansk befolkning

Propofol er et phenolisk biprodukt, tilgængelig som en olie-i-vand intravenøs emulsion til beroligende og fascinerende formål. Det er blandt de mest udbredte intravenøse soporiske lægemidler, der bruges til induktion og vedligeholdelse af generel anæstesi, procedureel ro og til at opnå ro hos ICU-patienter. Fordelene ved propofol omfatter let kontrol over dybden af ​​anæstesi, hurtig genopretning af bevidsthed og mindre postoperativ kvalme og opkastning. På grund af disse egenskaber har propofol vist sig at være standardmidlet til induktion af anæstesi. Selvom det er sikkert, betyder det ikke, at det er blottet for negative virkninger. Vigtige bivirkninger af propofol omfatter kardiovaskulære effekter, mild respirationsdepression, bronkospasme hos patienter med reaktive luftveje, smerter på injektionsstedet og sjældent myoklonus. De mest almindelige kardiovaskulære virkninger er hypotension og bradykardi. Disse kardiovaskulære virkninger frembringes af propofol-induceret undertrykkelse af sympatisk aktivitet, hæmmende virkninger på baroreceptorrefleksen, stimulering af nitrogenoxid-medieret vasodilatation og blokering af spændingsstyret natrium- og kaliumkanal.

Men i klinisk praksis observeres en stor interindividuel variabilitet som reaktion på denne bedøvelse. Med hensyn til propofols effektivitet, standarddosis og skadelige lægemiddelreaktioner er genetiske variationer blevet vurderet til at tilføje omkring 20%-30% til denne variabilitet, og det skyldes variationer i allelfrekvenser. Disse genotypefrekvenser er blevet undersøgt i mange racepopulationer, og de viste sig at være korreleret med variation i lægemiddelresponser. De fleste af disse undersøgelser er blevet praktiseret til at bestemme den farmakogenetiske information for bedre farmaceutisk pleje ved at forhindre terapeutisk kollaps eller kritiske bivirkninger i en population, der er forbundet med denne genetiske variabilitet. Disse interindividuelle forskelle i genotypefrekvenser påvirker effektiviteten af ​​enzymer, der er nødvendige for metabolismen af ​​propofol. Denne ændring i stofskiftehastigheden af ​​dette lægemiddel nødvendiggør modifikationerne i den optimale dosis, der kræves for effektiv generel anæstesi med minimale bivirkninger.

Propofol metaboliseres primært i leveren af ​​cytokrom P450 2B6 (CYP2B6), cytokrom P450 2C9 (CYP2C9) og af UDP-glucuronosyltransferase 1A9 (UGT1A9). Det foreslås, at enkeltnukleotidpolymorfier i generne, der koder for disse enzymer, kan være ansvarlige for de inter-individuelle variationer af propofol-respons. Dette kan føre til uforudsigelige virkninger selv med de anbefalede doser af propofol. Den mest almindelige funktionelt mangelfulde allel er CYP2B6*6 (c.516) G>T rs3745274 og (c.785) A>G rs2279343), som forekommer med frekvenser på 15 til over 60 % i forskellige populationer. Disse alleler er ansvarlige for den lave CYP2B6-ekspressionsfænotype og har vist sig at være forbundet med øgede plasmaniveauer af propofol. For CYP2C9-genet er mere end 65 haplotyper blevet beskrevet, men i globale undersøgelser er der kun to ikke-synonyme ændringer, (c.430C>T, rs1799853, CYP2C9*2) og (c.1075A>C, rs1057910, CYP2C9*3) analyseres intensivt. Disse to viser sig at være forbundet med lav enzymatisk aktivitet og dermed forhøjede serumniveauer af propofol.

Hvad angår den pakistanske befolkning, er prævalensen af ​​variant allel c.785A>G, rs2279343 48% og 36% af c.516G>T, rs3745274 allel. Disse to alleler er forbundet med nedsat aktivitet af CYP2B6-enzymet. De hyppige alleler af CYP2C9 i pakistansk befolkning er c.1075A>C, rs1057910 og rs1799853, c.430C>T, deres frekvenser er henholdsvis 10% og 7%. Genetisk testning antydede, at omkring 30% af den pakistanske befolkning har en vis grad af kompromitteret CYP2C9-funktion. Så individer med disse genetiske polymorfismer har brug for modifikation i induktions- og vedligeholdelsesdosis af propofol, fordi den langsomme metabolisme af propofol i normale doser kan føre til mere intense kardiovaskulære virkninger og andre negative virkninger produceret af propofol. Effekten af ​​disse variantalleler på propofols farmakokinetik og bivirkningsprofil er ikke undersøgt til dato i den pakistanske befolkning, så denne undersøgelse vil bekræfte dette. Bevidsthed om konsekvenserne af vigtige ændringer i CYP2B6- og CYP2C9-generne i propofol-metabolismen ville gøre det muligt at øge sikkerheden for patienter, der gennemgår generel intravenøs anæstesi.