Étudier les effets pharmacocinétiques et cardiovasculaires du propofol par rapport à la pharmacogénétique dans la population pakistanaise

Le propofol est un sous-produit phénolique, disponible sous forme d'émulsion intraveineuse huile-dans-eau à des fins calmantes et hypnotisantes. Il fait partie des somnifères intraveineux les plus largement utilisés pour l'induction et le maintien de l'anesthésie générale, le calme procédural et pour gagner en tranquillité chez les patients en soins intensifs. Les avantages du propofol comprennent un contrôle facile de la profondeur de l'anesthésie, une récupération rapide de la conscience et moins de nausées et de vomissements postopératoires. En raison de ces caractéristiques, le propofol s'est avéré être l'agent standard pour l'induction de l'anesthésie. Bien qu'il soit sûr, cela ne signifie pas qu'il est dépourvu d'effets indésirables. Les effets indésirables importants du propofol comprennent des effets cardiovasculaires, une dépression respiratoire légère, un bronchospasme chez les patients présentant des voies respiratoires réactives, des douleurs au site d'injection et, rarement, des myoclonies. Les effets cardiovasculaires les plus fréquents sont l'hypotension et la bradycardie. Ces effets cardiovasculaires sont produits par la suppression induite par le propofol de l'activité sympathique, les effets inhibiteurs sur le réflexe des barorécepteurs, la stimulation de la vasodilatation médiée par l'oxyde nitrique et le blocage des canaux sodique et potassique voltage-dépendants.

Cependant, en pratique clinique, une grande variabilité interindividuelle est observée en réponse à cet anesthésique. En ce qui concerne l'efficacité, la dose standard et les réponses médicamenteuses nocives du propofol, les variations génétiques ont été évaluées pour ajouter environ 20% à 30% à cette variabilité et cela est dû aux variations des fréquences alléliques. Ces fréquences génotypiques ont été étudiées dans de nombreuses populations raciales et se sont avérées corrélées avec la variation des réponses aux médicaments. La plupart de ces études se sont pratiquées à déterminer l'information pharmacogénétique pour une meilleure prise en charge pharmaceutique, en prévenant l'effondrement thérapeutique ou les effets indésirables critiques dans une population liée à cette variabilité génétique. Ces différences interindividuelles dans les fréquences génotypiques affectent l'efficacité des enzymes nécessaires au métabolisme du propofol. Cette modification du taux métabolique de ce médicament nécessite des modifications de la dose optimale requise pour une anesthésie générale efficace avec un minimum d'effets indésirables.

Le propofol est principalement métabolisé dans le foie par le cytochrome P450 2B6 (CYP2B6), le cytochrome P450 2C9 (CYP2C9) et par l'UDP-glucuronosyltransférase 1A9 (UGT1A9). Il est suggéré que des polymorphismes nucléotidiques uniques dans les gènes codant pour ces enzymes peuvent être responsables des variations interindividuelles de la réponse au propofol. Cela peut entraîner des effets imprévisibles même avec les doses recommandées de propofol. L'allèle fonctionnellement déficient le plus courant est CYP2B6 * 6 (c.516) G> T rs3745274 et (c.785) A> G rs2279343), qui se produit à des fréquences de 15 à plus de 60% dans différentes populations. Ces allèles sont responsables du phénotype à faible expression du CYP2B6 et sont associés à des taux plasmatiques accrus de propofol. Pour le gène CYP2C9, plus de soixante-cinq haplotypes ont été décrits, mais dans des études mondiales, seuls deux changements non synonymes, (c.430C>T, rs1799853, CYP2C9*2) et (c.1075A>C, rs1057910, CYP2C9*3) sont analysés de manière intensive. Ces deux s'avèrent être associés à une faible activité enzymatique et donc à des taux sériques élevés de propofol.

Concernant la population pakistanaise, la prévalence de l'allèle variant c.785A>G, rs2279343 est de 48% et de 36% de l'allèle c.516G>T, rs3745274. Ces deux allèles sont liés à une diminution de l'activité de l'enzyme CYP2B6. Les allèles fréquents du CYP2C9 dans la population pakistanaise sont c.1075A>C, rs1057910 et rs1799853, c.430C > T, leurs fréquences sont respectivement de 10 % et 7 %. Les tests génétiques ont suggéré qu'environ 30% de la population pakistanaise a un certain niveau de fonction CYP2C9 compromise. Ainsi, les personnes atteintes de ces polymorphismes génétiques doivent modifier la dose d'induction et d'entretien du propofol car, à des doses normales, le métabolisme lent du propofol peut entraîner des effets cardiovasculaires plus intenses et d'autres effets indésirables produits par le propofol. L'effet de ces allèles variants sur la pharmacocinétique du propofol et le profil des effets indésirables n'a pas été étudié à ce jour dans la population pakistanaise, donc cette étude le vérifiera. La connaissance des conséquences de modifications importantes des gènes CYP2B6 et CYP2C9 dans le métabolisme du propofol permettrait d'augmenter la sécurité des patients subissant une anesthésie générale intraveineuse.