Badanie wpływu farmakokinetycznego i sercowo-naczyniowego propofolu w odniesieniu do farmakogenetyki w populacji pakistańskiej

Propofol to fenolowy produkt uboczny, dostępny w postaci emulsji typu olej w wodzie do podawania dożylnego o działaniu uspokajającym i hipnotyzującym. Jest to jeden z najczęściej stosowanych dożylnych leków nasennych, służących do indukcji i podtrzymania znieczulenia ogólnego, uspokojenia zabiegu oraz uspokojenia pacjentów OIOM. Zaletą propofolu jest łatwa kontrola głębokości znieczulenia, szybki powrót przytomności oraz rzadsze pooperacyjne nudności i wymioty. Dzięki tym właściwościom propofol okazał się standardowym środkiem do indukcji znieczulenia. Choć jest bezpieczny, nie oznacza to, że jest pozbawiony jakichkolwiek działań niepożądanych. Do ważnych działań niepożądanych propofolu należą: zaburzenia sercowo-naczyniowe, łagodna depresja oddechowa, skurcz oskrzeli u pacjentów z reaktywnymi drogami oddechowymi, ból w miejscu wstrzyknięcia i rzadko mioklonie. Najczęstszymi objawami sercowo-naczyniowymi są niedociśnienie i bradykardia. Te działania sercowo-naczyniowe są powodowane przez hamowanie aktywności układu współczulnego przez propofol, działanie hamujące na odruch z baroreceptorów, stymulację rozszerzenia naczyń za pośrednictwem tlenku azotu oraz zablokowanie bramkowanych napięciem kanałów sodowych i potasowych.

Jednak w praktyce klinicznej obserwuje się dużą zmienność międzyosobniczą odpowiedzi na ten środek znieczulający. Jeśli chodzi o skuteczność, standardową dawkę i szkodliwe reakcje na lek propofolu, oszacowano, że zmiany genetyczne zwiększają tę zmienność o około 20%-30% i wynika to z różnic w częstości alleli. Te częstotliwości genotypów badano w wielu populacjach rasowych i stwierdzono, że są one skorelowane ze zmiennością odpowiedzi na leki. Większość z tych badań była praktykowana w celu określenia informacji farmakogenetycznych w celu lepszej opieki farmaceutycznej, poprzez zapobieganie załamaniu terapeutycznemu lub krytycznym reakcjom niepożądanym w populacji związanej z tą zmiennością genetyczną. Te międzyosobnicze różnice w częstości występowania genotypów wpływają na wydajność enzymów niezbędnych do metabolizmu propofolu. Ta zmiana tempa metabolizmu tego leku powoduje konieczność modyfikacji dawki optymalnej, niezbędnej do skutecznego znieczulenia ogólnego przy minimalnych działaniach niepożądanych.

Propofol jest metabolizowany głównie w wątrobie przez cytochrom P450 2B6 (CYP2B6), cytochrom P450 2C9 (CYP2C9) oraz przez UDP-glukuronylotransferazę 1A9 (UGT1A9). Sugeruje się, że polimorfizmy pojedynczych nukleotydów w genach kodujących te enzymy mogą być odpowiedzialne za międzyosobnicze zróżnicowanie odpowiedzi na propofol. Może to prowadzić do nieprzewidywalnych skutków, nawet przy zalecanych dawkach propofolu. Najczęstszym allelem z niedoborem czynnościowym jest CYP2B6*6 (c.516) G>T rs3745274 i (c.785) A>G rs2279343), który występuje z częstością od 15 do ponad 60% w różnych populacjach. Allele te są odpowiedzialne za fenotyp niskiej ekspresji CYP2B6 i stwierdzono, że są one związane ze zwiększonym stężeniem propofolu w osoczu. Dla genu CYP2C9 opisano ponad sześćdziesiąt pięć haplotypów, ale w badaniach światowych tylko dwie niesynonimiczne zmiany (c.430C>T, rs1799853, CYP2C9*2) i (c.1075A>C, rs1057910, CYP2C9*3) są intensywnie analizowane. Stwierdzono, że te dwa czynniki są związane z niską aktywnością enzymatyczną, a tym samym podwyższonymi poziomami propofolu w surowicy.

Jeśli chodzi o populację pakistańską, rozpowszechnienie wariantu allelu c.785A>G, rs2279343 wynosi 48%, a 36% allelu c.516G>T, rs3745274. Te dwa allele są powiązane ze zmniejszoną aktywnością enzymu CYP2B6. Częstymi allelami CYP2C9 w populacji pakistańskiej są c.1075A>C, rs1057910 i rs1799853, c.430C>T, ich częstość wynosi odpowiednio 10% i 7%. Testy genetyczne wykazały, że około 30% populacji Pakistanu ma w pewnym stopniu upośledzoną funkcję CYP2C9. Tak więc osoby z tymi polimorfizmami genetycznymi wymagają modyfikacji dawki indukującej i podtrzymującej propofolu, ponieważ w normalnych dawkach powolny metabolizm propofolu może prowadzić do bardziej intensywnych skutków sercowo-naczyniowych i innych działań niepożądanych powodowanych przez propofol. Wpływ tych wariantów alleli na farmakokinetykę propofolu i profil działań niepożądanych nie był dotychczas badany w populacji pakistańskiej, więc niniejsze badanie to zweryfikuje. Świadomość konsekwencji istotnych zmian genów CYP2B6 i CYP2C9 w metabolizmie propofolu pozwoliłaby na zwiększenie bezpieczeństwa pacjentów poddawanych znieczuleniu ogólnemu dożylnemu.